欧洲药品管理局药品审批中的真实世界证据
尼尔斯·克吕格，医学博士
- 慕尼黑工业大学数字技术管理中心，德国慕尼黑
- 慕尼黑工业大学德国心脏中心心血管疾病科，TUM大学医院，德国慕尼黑
- 布莱根妇女医院/哈佛医学院医学部法规、治疗与法律项目（PORTAL），药物流行病学与药物经济学科，美国马萨诸塞州波士顿
- 布莱根妇女医院/哈佛医学院医学部药物流行病学与药物经济学科，美国马萨诸塞州波士顿
引言
将常规临床使用中生成的证据（真实世界证据）整合到监管科学中，对于弥补随机对照试验留下的空白至关重要，因为随机对照试验往往不能反映真实临床实践。近年来，真实世界证据受到广泛关注，尤其在美国食品药品监督管理局（FDA）的监管决策中发挥着日益重要的作用。据Purpura等人报告，2019年至2021年FDA批准的药品中有31%纳入了常规临床使用中生成的数据。尽管FDA与欧洲药品管理局（EMA）的决策高度一致，但对于EMA作为全球第二大监管机构如何将此类数据纳入药品审批流程，目前研究仍十分有限。
方法
本横断面研究使用了EMA公开的评估报告，不涉及人类参与者，根据美国法规（45 CFR 46）和欧盟法规2016/679第26条，被确定免于伦理审查和知情同意要求。研究遵循STROBE报告指南，系统分析了2020年至2023年EMA评估报告中关于真实世界证据的内容。所有资格标准、关键词和提取变量均在下图中总结：首先，根据预定义纳入标准筛选评估报告；其次，进行关键词搜索并验证符合性；第三，从最终队列中每项研究提取17个变量。步骤2和3由两名研究者（M.B.、M.A.J.）独立完成，高级研究者（N.K.）进行最终验证，分歧通过共识解决。数据分析使用Microsoft Excel完成。
图：2020年至2023年欧洲药品管理局药品审批相关报告中的资格标准、关键词和提取变量
步骤1由M.B.执行；步骤2由M.B.和M.A.J.共同完成；高级研究者为N.K.。步骤3中，M.B.和M.A.J.分别负责不同项目，验证工作由另一研究者交叉完成（M.B.验证M.A.J.的工作，反之亦然），差异由N.K.裁决。EHRs表示电子健康记录；EMA表示欧洲药品管理局。
结果
在识别的423份报告中，39份（9.2%）纳入了真实世界证据，涵盖68项相关研究。其中20项（29.4%）来自2020年报告，24项（35.3%）来自2021年，13项（19.1%）来自2022年，11项（16.1%）来自2023年。截至2025年6月1日，36项（92.3%）获批申请仍有效，3项撤销申请中有2项与COVID-19相关。
20项研究因信息无法验证或不完整被排除，剩余48项研究中：87.5%采用队列研究设计，目标涵盖安全性评估（37.5%）、疗效/有效性分析（70.1%）及描述性研究（8.3%）。数据来源包括注册表（45.8%）、电子健康记录（33.3%）、医疗索赔数据库（6.3%）和药物警戒数据库（2.1%），22.9%未明确数据来源。治疗领域以肿瘤学为主（37.5%），其次为COVID-19（14.6%）和神经学（12.5%）。监管机构对真实世界证据的明确支持极为有限，仅29.2%的研究获得认可。
表：欧洲药品管理局药品审批相关报告中真实世界证据研究概述
| 分析类别 | 数量（%） |
|---|---|
| 审批流程中包含真实世界证据的评估报告数量 | 39 |
| 包含真实世界证据的研究总数 | 68 |
| - 纳入本研究 | 48/68 (70.1) |
| - 因信息不足被排除 | 20/68 (29.4) |
| 每份评估报告的真实世界证据研究数量 | |
| - 1项 | 34 |
| - ≥2项 | 5 |
| 药品当前状态 | |
| - 已授权 | 40/48 (83.3) |
| - 已撤销 | 8/48 (16.7) |
| 研究状态 | |
| - 已完成 | 40/48 (83.3) |
| - 进行中 | 8/48 (16.7) |
| 批准日期 | |
| - 2020年 | 11/48 (22.9) |
| - 2021年 | 22/48 (45.8) |
| - 2022年 | 11/48 (22.9) |
| - 2023年 | 4/48 (8.3) |
| 治疗领域 | |
| - 癌症 | 18/48 (37.5) |
| - 心血管 | 1/48 (2.1) |
| - COVID-19 | 7/48 (14.6) |
| - 内分泌学 | 3/48 (6.3) |
| - 胃肠病学/肝病学 | 1/48 (2.1) |
| - 血液学/止血学 | 2/48 (4.2) |
| - 免疫学/风湿病学/移植学 | 1/48 (2.1) |
| - 感染 | 1/48 (2.1) |
| - 代谢 | 4/48 (8.3) |
| - 神经学 | 6/48 (12.5) |
| - 呼吸病学/过敏学 | 3/48 (6.3) |
| - 生殖 | 1/48 (2.1) |
| 研究目标 | |
| - 安全性 | 18/48 (37.5) |
| - 疗效/有效性 | 34/48 (70.1) |
| - 描述性 | 4/48 (8.3) |
| 数据来源类型 | |
| - 电子健康记录数据库 | 16/48 (33.3) |
| - 注册表 | 22/48 (45.8) |
| - 药物警戒数据库 | 1/48 (2.1) |
| - 医疗索赔数据库 | 3/48 (6.3) |
| - 未提及 | 11/48 (22.9) |
| 研究设计 | |
| - 队列研究 | 42/48 (87.5) |
| - 描述性研究 | 2/48 (4.2) |
| - 无法归类 | 4/48 (8.3) |
| 监管机构意见 | |
| - 不支持使用 | 7/48 (15.6) |
| - 支持使用 | 14/48 (29.2) |
| - 已提及但无法归类 | 4/48 (8.3) |
| - 无法确定来源 | 3/48 (6.3) |
| - 未提及 | 20/48 (41.7) |
| 监管特征 | |
| - 新活性物质 | 33/39 (84.6) |
| - PRIME计划 | 9/39 (23.1) |
| - 孤儿药 | 17/39 (43.6) |
| - 加速评估 | 2/39 (5.1) |
| - 附条件上市许可 | 18/39 (46.2) |
| - 先进治疗医药产品 | 6/39 (15.4) |
| - 特殊情况批准 | 4/39 (10.3) |
| - 无信息提供 | 2/39 (5.1) |
讨论
2020至2023年间，不足十分之一的EMA药品批准纳入了真实世界证据，表明其在首次市场授权决策中的作用仍较有限。研究发现EMA各委员会在真实世界证据的定义和呈现方式上缺乏统一标准，公开评估报告极少说明这些研究如何影响获益-风险评估结论。这种透明度不足可能导致申请者对监管期望不明确，削弱提交真实世界证据的积极性。
EMA缺乏针对真实世界证据的专项报告指南，导致评估报告存在结构混乱、研究目标表述模糊等问题，且常混淆"疗效"与"有效性"概念。借鉴FDA与医疗保险采用的统一方案模板，建立标准化提交框架可显著提升证据的透明度、可重复性及监管信任度。本研究的局限性在于仅依赖公开EMA报告，可能无法全面反映监管内部对真实世界证据的考量。
当前欧洲正积极推进高质量真实世界证据整合至药品监管体系。欧盟数据分析与真实世界查询网络（EU DARWIN）倡议正构建完善的数据基础设施，近年真实世界证据应用持续增长。同时，德国和法国通过立法改革扩大国家医疗数据库的科研访问权限，显著提升常规临床数据的可用性。基于此，预计未来EMA在药品审批中对真实世界证据的采用将呈现上升趋势，为监管决策提供更贴近真实医疗场景的科学依据。
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