审批评级：欧洲药品管理局与美国食品药品监督管理局如何比较
当新型癌症疗法在美国上市时间普遍比欧洲早半年以上，或在大西洋一侧获批而在另一侧未获通过时，患者和临床医生迫切希望了解原因。
在医疗健康领域，获取新型癌症药物的问题尤为敏感，患者倡导者、政界人士及公众常将其视为救命治疗手段。在欧洲，负责向国家医疗系统推荐药物的机构（如负责英格兰和威尔士的英国国家卫生与临床优化研究所NICE）常因基于成本效益考量拒绝药物或审查新药速度缓慢而遭受批评。但在欧盟，任何肿瘤药物若未获得欧洲药品管理局(EMA)的上市许可，甚至无法进入该阶段。
自2005年11月起，所有新型肿瘤药物必须由EMA在欧盟层面进行中央审批。国家药品监管机构、制药行业和患者团体等各方对EMA的决策流程日益关注，并希望将其与许多人心目中的“黄金标准”审批机构——美国食品药品监督管理局(FDA)进行比较。
尽管新药常通过临床试验获取，且现有药物有时会“超说明书使用”于未获批适应症，但药物在欧洲、北美乃至亚洲的广泛使用及潜在巨额收益，仍取决于这些地区的珍贵上市许可。尽管向EMA和FDA提交的是相同药物及同一临床试验的支持数据，但两大监管机构在初始审批及复审已获批药物的新数据时，可能得出不同结论。近年来，肿瘤学期刊发表的多篇论文和社论探究了差异原因——这些答案并不显而易见，即便经过严格审查，作者们仍难以找到监管结果的明确预测指标。
但这些差异确实影响临床实践。2011年，意大利药品管理局的弗朗切斯科·特罗塔(Francesco Trotta)和乔瓦尼·塔富里(Giovanni Tafuri)及其欧洲同事分析了1995至2008年间EMA和FDA评估的42种癌症药物共100项适应症，发现19项适应症未获其中一方批准，28项存在标签表述差异（其中10项具重大临床意义）。差异案例包括索拉非尼(Nexavar/sorafenib)在肾癌治疗中的应用——该药在欧盟获批用于二线治疗，而在美国适用于一线治疗；另一引发广泛关注的案例是FDA基于新数据撤销贝伐珠单抗(Avastin/bevacizumab)用于晚期乳腺癌的许可，而EMA仍保留其与化疗联用的适应症。
塔富里表示：“两大机构对同一药物申请得出不同结论的可能性，可能在医疗专业人员和社会层面引发困惑。我们认为该主题值得深入调查。特别是，治疗适应症的定义是药品监管的关键环节，适应症表述的差异可能通过纳入或排除特定患者群体，对临床实践产生巨大影响。”
肿瘤药物审批差异大多并非源于药物疗效与风险的明确对比，而是涉及益处与危害之间治疗窗口极为狭窄的复杂细节，因此不同科学顾问委员会可能促使EMA和FDA决策者做出细微偏向并不令人意外。
差异也可能源于时间节点和监管机构的选择权限，尤其是FDA通常最先收到药物申请，且较EMA更常实施快速通道和有条件审批程序（2012年FDA被授权对严重或危及生命的疾病适用“突破性疗法”认定）。因此两大机构决策间隙可能出现新数据，且欧盟审批耗时通常远超美国。
拉什米·沙阿(Rashmi Shah)等人去年9月发表的综述显示，在比较酪氨酸激酶抑制剂(TKIs，如格列卫/imatinib)审批时，欧盟平均审批时间（410天）是美国（205天）的两倍。大部分延迟源于评审过程中要求澄清导致的“时钟暂停”，以及新药获得EMA核心机构人用药品委员会(CHMP)积极意见后，与欧盟委员会最终批准之间平均约90天的时间差。
作者认为此类延迟对公共健康影响有限，因TKIs获益普遍较小。他们建议欧盟通过采用极少使用的“加速评估”程序来缩短审批流程，并指出这些高价药物在国家层面获取报销往往造成更长时间的延误。
临床相关性
该领域并非静止不变。EMA、FDA等机构需开发新流程以应对免疫疗法等新型药物管线，同时考量新科学和量化/定性评估益处-风险平衡的不同方式。与患者团体及卫生技术评估(HTA)机构的关系正在演变——对仅具微小获益药物的审批“标杆”也可能改变。欧洲肿瘤咨询与合同服务公司专家马库斯·哈特曼(Markus Hartmann)指出，关注各监管机构如何调整自身方法，比单纯比较其结果与主要对手的差异更为重要。
“关于统计学显著性与临床相关性的讨论非常热烈，如今即便临床试验结果积极，药企也可能无法获得上市许可，”他表示，“EMA的典型案例是特罗凯(Tarceva/erlotinib)，该药因总体生存期仅0.3个月的微小但统计显著获益引发争议后，最终获批用于胰腺癌。但2009年，尽管一项纳入1100多名患者的III期研究显示总体生存期获益1.2个月，EMA仍拒绝了默克公司爱必妥(Erbitux/cetuximab)用于一线转移性非小细胞肺癌的申请。”
哈特曼及其默克同事随后详细研究了风险比等潜在参数，以指导EMA可能批准或拒绝新药的时机，以及加速审批的可能性。
EMA负责协调肿瘤产品上市许可的部门主管弗朗切斯科·皮尼亚蒂(Francesco Pignatti)表示：“自我18年前加入EMA以来，许多事情已改变。例如，1999年EMA发布的首份多西他赛评估报告仅几页，如今通常达数百页。我认为评估肿瘤产品的标准未发生根本变化，但我们力求更透明地沟通数据及机构意见的依据。我们正持续推进一项提案，在特定条件下公开审批所依据的临床试验数据。”
“我们力求更透明地沟通数据及机构意见的依据”
他指出与FDA的重要差异：FDA为临床试验中的新药颁发研究性新药申请(IND)状态——这在欧盟由成员国管理。“企业可在申请许可前完成全部研发而不需EMA主动介入，”皮尼亚蒂补充道，尽管企业常在研发阶段寻求科学建议（如需提交的临床研究及儿科适应症、孤儿药要求）。EMA还管理临床试验数据库。
“另一关键差异在于提交审批后——FDA会自行分析患者层面数据以复现主要分析或探索潜在偏差、假设敏感性等。我们未系统性开展此类工作——若需深入探究，通常要求企业提供更多细节。有人批评我们应自行进行类似深度分析，但我认为这未必更优——若FDA已先行分析，我们后续收到申请时该过程至少部分冗余。不过未来我们可能增加此类分析，因我们确有部分药物最先提交至EMA。”
两大机构在保密协议下紧密合作。若企业要求，EMA和FDA将提供联合建议，并通过所谓“肿瘤集群”每月召开电话会议（加拿大卫生部也参与）。皮尼亚蒂表示：“我们讨论持续中的药物申请评审、临床试验设计建议，以及考虑早期审批机制等情况。”
EMA与FDA的核心差异在于前者本质是协作机制。EMA的CHMP成员来自所有欧盟国家，并受法定科学咨询组（由学术专家和患者代表组成）指导。随着欧盟扩张，其结构必然比FDA的对应评审组复杂得多。
塔富里解释道：“EMA建立在国家监管机构网络基础上，这无疑促进了国家机构间沟通与协调。但即便在欧盟成员国间，实现协调往往也是艰巨过程，需通过法律转介和仲裁程序解决分歧。”他和同事近期还开展了关于癌症药物评估及EMA与FDA监管分歧原因的定性访谈研究，称结果将很快发表于《肿瘤学年鉴》。“有趣的是，我们发现尽管药物申请数据包相关因素是监管决策的主要驱动力，但与数据无关的因素（如与外部利益相关者[制药公司或患者]的互动程度，以及社会文化与行为因素）在药物评估过程中也起重要作用。”
EMA的皮尼亚蒂认为，尽管文化政治因素在欧洲多样性背景下无疑有影响，“但临床判断的微小变化就可能决定益处-风险平衡极为狭窄的药物是否获批。”他指出，权衡生存期、症状改善、应答率、生活质量、毒性等多重因素十分困难，专家判断仍至关重要。
当意见分歧时
尽管如此，EMA与FDA的差异可能产生重大影响并引发激烈辩论。贝伐珠单抗在乳腺癌领域的决策影响尤为重大，鉴于该疾病高发。皮尼亚蒂认为，尽管两大机构均将无进展生存期(PFS)视为合理的替代终点，“我们认为PFS可作为独立相关临床终点——我们的抗癌指南多年明确此点。它虽不如同等重视总体生存期，但仍具一定分量。”而FDA在后续试验中总体生存期获益不足且考虑毒性特征后，决定撤销贝伐珠单抗联合紫杉醇用于转移性乳腺癌的许可。
但在另一案例中，EMA未批准贝伐珠单抗用于复发性胶质母细胞瘤，因其对促使FDA授予加速审批的II期试验和疗效数据存疑。对此观点尖锐对立：有美国支持者称数据“无可辩驳”，而欧洲专家认为存在太多未解问题，且基于非对照试验的加速审批可能为药物研发树立不良先例。
皮尼亚蒂和哈特曼均指出，鉴于判断差异的多样性，鲜有证据表明一方比另一方更保守，且多数情况下决策结果相同。哈特曼表示，肿瘤学界正努力评估临床相关性，未来将面临在治疗早期引入新药的伦理压力，但这会使特定药物的总体生存期评估更困难，从而更强调更广泛的生活质量获益和潜在成功的替代指标。
皮尼亚蒂称，目前FDA倾向于将PFS视为总体生存期的可能替代指标并要求确认（如贝伐珠单抗乳腺癌案例），除非PFS效应极大。而EMA采取略有不同的方法。“我们的科学咨询组、肿瘤学家和患者表示，延迟疾病进展及症状恶化对患者有价值，且避免了医生告知肿瘤进展后可能需转用疗效较低疗法的焦虑。我们未设定PFS的最小临床相关效应值限制，因其取决于与风险的平衡。”
塔富里补充道：“肿瘤学界和监管机构或许该重新审视PFS，反思其是否可在特定肿瘤学场景中作为主要疗效终点。”
“或许该重新审视PFS是否可在特定场景中作为主要疗效终点”
哈特曼指出，这亦可视为将患者群体更深度纳入药品益处-风险评估因素考量的举措。EMA将在其核心指南《人用抗癌药物评估》中增加关于生活质量和患者报告结局的附录；去年夏季，FDA启动了一系列关于理解患者需求的公开研讨会。
9月，EMA还举办研讨会，探索进一步让患者参与药品益处-风险评估的途径。目前CHMP主要委员会尚无患者代表，但皮尼亚蒂强调他们在科学咨询组及部分委员会（如药物警戒风险评估和孤儿药委员会）中均有席位。
与卫生技术评估机构的协作
所有患者和肿瘤学家都关注药物的卫生技术评估(HTA)和成本-效益评价——因药物常获批后却因成本效益问题被报销和HTA机构拒绝。芬兰药品管理局肿瘤学专家奥利·滕胡宁(Olli Tenhunen)评论道：“报销程序和HTA方面尚有更多工作。欧洲未实现HTA协调，上市许可与国家报销间存在显著差距。”
尽管药品监管机构职责不包括考量成本效益，但EMA确与HTA组织在药物研发的“并行科学建议”中协作。包括与欧洲卫生技术评估网络(EUnetHTA)开展的试点项目在内，正在推进相关工作，以解决“赞助商在药物研发计划中未能充分满足支付方及医疗指南和HTA机构的差异化证据需求”的担忧。
哈特曼指出，随着2013年10月生效的《跨境医疗保健指令》（其HTA组件受EUnetHTA影响）等法律举措推进，此举必要性日益增强。他补充道，如今还需在药物风险管理计划中纳入相对有效性评估，这也指向在提交EMA的申请中更全面解释此类评估。他还提到，美国现已建立比较有效性研究的法律基础，FDA有权强制开展上市后研究并在审批后评估有效性数据。
透明度与信任
若更强调HTA是重大动向，大西洋两岸另一关键举措则是升级益处-风险评估框架，兼顾定性与定量方法。皮尼亚蒂确认EMA正推进此方向。“我们正在试点新的益处-风险模板，使CHMP能更明确说明评估所涉关键原因及价值判断所在。”
皮尼亚蒂强调，监管的核心在于建立信任与透明度，这正是EMA积极推进发布临床研究报告草案的原因。“目前这些报告要么不公开，要么大幅删减。我们认为可妥善解决商业机密、不当分析和数据保护等关切。我们相信数据发布可有效平衡各方顾虑，既允许二次分析监督监管流程，更重要的是发现预后等其他因素以推动新药研发。行业也将从中获益良多。”
曾在《肿瘤学年鉴》(2013, 24:1138–40)评论“如何评估评估”的滕胡宁表示，监管机构将面临“在透明度、立法、患者及医疗专业人员利益与行业利益间取得微妙平衡”的困难。他补充道，尤其面对欧盟批准的首款基因疗法Glybera(alipogene tiparvovec)等复杂新产品，“一刀切”的监管方法行不通。
塔富里改善流程与意见沟通的建议包括：EMA监管人员出席FDA公开听证会，或FDA员工参与CHMP会议。“这无疑将促进对不同监管体系的相互理解并改善协调。”
“关于透明度，”他补充道，“所有机构均应向公众开放监管决策所依据的临床试验数据与结果，以及委员会会议记录和公共报告——说明为何某些新活性物质及适应症的审批程序导致成功或失败申请。向公众阐明益处-风险决策的依据，对提升对监管体系的信任至关重要。”
（图片说明：平均而言，EMA批准新药或新适应症比FDA多耗时约六个月。这主要源于时钟暂停及获得CHMP积极意见后与欧盟委员会批准间的延迟。此外，美国几乎所有抗癌药均通过优先审查获批，而EMA极少使用加速评估。来源：CDER 21世纪评审流程；中小微企业用户指南 *加速评估第150天；Rap——报告人）
（表格说明：数字表示欧盟委员会最终批准耗时（括号内为EMA人用药品委员会CHMP积极意见时间）；b 出版时仍在评审；c 采用优先审查程序。来源：改编自RR Shah, SA Roberts and DR Shah. (2013) Br J Clin Pharmacol 76:369–411 欧盟与美国TKIs审批时间（天））
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