据威尔康奈尔医学院的科学家们进行的一项新研究显示，一种名为EZH2的酶在治疗抵抗性前列腺癌中发挥着意想不到的作用，推动了侵袭性肿瘤的生长。这一发现可能为那些选择有限的患者带来新的治疗方法，并进一步推动了研究团队在了解晚期前列腺癌如何发展出针对雄激素受体靶向治疗的耐药性方面取得的重大进展。
前列腺癌是男性癌症相关死亡的主要原因之一，每年在美国就有超过30,000人因此丧生。虽然大多数前列腺癌最初会对雄激素受体阻断疗法产生反应，但一些肿瘤会演变成高度侵袭性的治疗抵抗性形式，即神经内分泌前列腺癌，这种癌症不再依赖雄激素信号传导，因此难以治疗。理解这一转变已成为研究人员和临床医生的首要任务。
这项由威尔康奈尔医学院病理学系的Homer T. Hirst III肿瘤学教授Maria Diaz-Meco博士和Jorge Moscat博士领导的研究，于11月20日发表在《自然通讯》杂志上。研究发现，在前列腺癌细胞中，一种名为PKCλ/ι的蛋白质的缺失使EZH2能够驱动侵袭性生长，即使存在雄激素受体抑制剂也是如此。通常情况下，PKCλ/ι限制EZH2的活性。然而，在用雄激素受体抑制剂处理的PKCλ/ι缺乏细胞中，会产生一种具有不同功能的EZH2替代形式。这种形式的EZH2不仅不会抑制肿瘤抑制基因，反而会促进快速蛋白质生产和激活如TGF-β等生长因子，从而在肿瘤周围创造一个促进癌症进展的环境，即使存在雄激素受体抑制剂也是如此。
“这项研究揭示了前列腺癌治疗抵抗背后的关键机制，提出了新的治疗策略。通过理解EZH2在这种背景下的作用，我们可能能够重新使肿瘤对雄激素受体抑制剂敏感，或使癌症对靶向治疗（如免疫疗法）重新变得脆弱。”威尔康奈尔医学院病理学系的Homer T. Hirst III肿瘤学教授兼桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心成员Maria Diaz-Meco博士表示。
在临床前研究中，研究团队针对EZH2的替代活动评估了潜在的治疗解决方案。他们发现，抑制蛋白质合成或TGF-β通路可以有效逆转PKCλ/ι缺乏癌细胞的耐药性。阻断EZH2的替代功能恢复了对恩杂鲁胺等雄激素受体疗法的敏感性。此外，由于TGF-β与肿瘤中的免疫抑制有关，抑制该通路可能增强免疫疗法的效果，而单独使用免疫疗法对前列腺癌的成功率较低。
研究人员指出，PKCλ/ι的缺失在癌细胞中创造了独特的脆弱性，这表明将EZH2抑制剂与AR靶向疗法结合使用可能会显著抑制肿瘤生长。然而，他们警告说，在PKCl/i水平较高的肿瘤中抑制EZH2有时会抵消治疗效果，强调了为PKCl/i水平降低的患者量身定制治疗方案的必要性。鉴于EZH2通路的复杂性，实现精细平衡至关重要，以避免逆转治疗益处。
这项研究为结合雄激素受体抑制剂与EZH2或TGF-β抑制剂的临床试验奠定了基础，适用于治疗抵抗性前列腺癌患者，尤其是那些具有PKCλ/ι缺陷的患者。针对这些通路不仅有望克服AR耐药性，还可以扩大这种具有挑战性的癌症的治疗选择。
Moscat博士强调了这项研究背后的协作努力，建立在之前关于PKCλ/ι在癌症进展中作用的研究成果之上。该研究的共同第一作者包括博士后研究员Shankha Chatterjee博士、讲师Juan Linares博士、博士后研究员Tania Cid-Diaz博士和病理学与实验医学助理教授Angeles Duran博士，他们都是Moscat和Diaz-Meco实验室的成员。
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