帕金森病患者认知功能的时序动态研究 - 认知障碍

摘要

认知维度是诊断帕金森病患者(PwPD)认知障碍的核心要素，然而这些维度基于专家共识和假设时序稳定的横断面数据而定义。本研究考察了PwPD的认知维度是保持稳定还是随时间动态重组。通过动态探索性图分析，我们分析了来自DEMPARK/LANDSCAPE研究的355名PwPD在四个年度评估中(24,372个数据点)的19项认知测试分数，以识别认知维度的动态组织。面板图形向量自回归模型评估了维度间的动态耦合关系。研究发现了五个动态认知维度，与理论维度和基线横断面维度有显著差异。动态耦合揭示了卡牌分类/认知灵活性与视觉构造能力之间的时序分离。PwPD的认知维度随时间重组而非保持稳定，这挑战了诊断标准中静态假设的有效性。以帕金森病为例，研究结果表明需要动态框架来揭示适用于其他神经退行性疾病的特定条件时序结构。

引言

了解认知障碍的亚型，即单一或多种领域轻度认知障碍(MCI)，对预测进一步认知衰退或为神经退行性疾病(如帕金森病)提供个性化认知干预至关重要。然而，现有认知诊断指南(如运动障碍学会帕金森病MCI诊断指南或精神疾病诊断与统计手册神经认知障碍诊断标准)中的认知维度定义主要基于专家共识而非实证研究。值得注意的是，最近一项关于PwPD实证研究的范围综述并未支持这些认知维度定义，这些定义在如何将特定认知测试分配到认知维度上存在差异。这种不一致体现了一个更广泛的神经退行性疾病诊断挑战：缺乏基于实证的、时间上验证的认知维度结构。

PwPD中现有实证认知维度定义几乎完全依赖于横断面维度简化技术(如因子分析)，这些技术识别单一时点上的认知测试分数聚类。然而，此类静态分析可能无法准确捕捉认知变化在认知维度内部和之间的时序动态。认知测试分数之间的纵向关联可能因统计现象(如辛普森悖论)而与横断面模式不同，其中群体层面趋势可能掩盖或反转个体随时间的变化。误解这些动态可能损害诊断准确性和预后精确度。因此，理解认知测试分数之间的纵向相互作用对改进PD和其他疾病的诊断分类至关重要，并确保认知诊断的有效性和可靠性。此外，只有基于有效可靠的认知诊断，我们才能通过将认知行为数据与潜在相关的诊断和预后生物标志物(如神经影像测量、遗传因素或数字生物标志物)联系起来，可靠地识别认知衰退机制。

理解神经退行性疾病中的认知衰退需要超越静态描述，从两个层面考察时序动态。首先，我们必须识别认知的动态组织——个体认知测试如何随时间而非单一时点聚类，这可能揭示根本不同的结构。其次，我们必须描述维度间的动态耦合——一个认知过程的变化如何加速、缓冲或重组其他认知过程的变化。尽管先前的纵向研究已通过关注预测向PD-MCI或PD痴呆(PDD)转化或独立的领域特异性衰退来探索PD中的认知轨迹，但很少有研究考察认知维度如何在纵向上相互作用。新兴的网络方法(如面板图形向量自回归(GVAR)模型)能够直接检验认知维度之间的这些时序依赖关系。

本研究使用DEMPARK/LANDSCAPE研究中跨认知谱系的PwPD纵向面板数据解决两个研究问题。首先，我们旨在识别DEMPARK/LANDSCAPE研究中PwPD的认知测试分数动态组织，并与理论假设的认知维度结构和该队列先前得出的实证横断面维度结构进行描述性比较。为充分捕捉认知功能的复杂性，我们采用动态探索性图分析(dynEGA)，该方法基于认知测试分数的心理测量网络模型执行纵向聚类，指示哪些测试分数表现出相似的时序变化。其次，我们寻求表征动态耦合，即认知维度间认知变化的动态，以增进对PD认知衰退机制的理解并指导更精确的诊断和治疗策略。为此，我们采用面板向量自回归(GVAR)模型，使我们能够识别哪些维度预测其他维度(或自身)在下一个测量时点的表现。

结果

样本描述

本研究来自DEMPARK/LANDSCAPE研究的PwPD样本(N=355)包括n=185名基线时认知功能在人口统计学调整规范内的个体(正常认知，PD-NC)，n=145名PD-MCI个体和n=25名PDD个体。参与者平均年龄M=66.22岁(SD=7.76)，69.90%为男性，31.10%为女性。样本的人口统计学、临床和认知变量特征描述见表1及表S1-S2。

认知测试分数的动态组织

我们估计了标准化认知测试分数的纵向心理测量网络模型，表示每个认知测试分数之间的变化如何相互关联。衍生的维度结构表明哪些测试分数在四个年度评估过程中表现出相似的变化速率。基于受试者内随时间变化的速率，dynEGA揭示了五个时序动态认知测试分数维度(图1)。每个测试的标准网络负荷(类似于因子负荷)见表S3。与理论假设的认知维度(表1)和先前报告的横断面因子结构相比，出现的维度结构有所不同。调整兰德指数(一种用于聚类解决方案重叠的定量描述性度量)表明，dynEGA与crossEGA结构比较值为0.41，与理论假设认知维度结构比较值为0.21。这些值表明与crossEGA结构有中度一致，与理论假设认知维度结构一致性较低。总之，dynEGA揭示了与静态认知维度模型相比的认知测试分数重组。

维度1(视觉构造)包含两项相互依赖的任务，CERAD+图复制和图回忆。两者都需要空间推理和运动实践等认知过程，并共享相同的响应格式(表S4-S5)。然而，CERAD+图回忆依赖于图复制任务中编码的刺激，另外需要记忆过程。维度1中的第三项任务，数字广度顺背，通常被描述为短期记忆任务，显示出非常低的网络负荷，表明可靠性低并可能解释与其它任务概念对齐较弱的原因。

维度2(执行/视觉空间功能)由德语测试工具Leistungsprüfsystem(LPS)的两个子测试组成，关注空间旋转(LPS7)和空间推理(LPS9)，CERAD+语义词语流畅性，CERAD+波士顿命名测试(BNT)和数字广度倒背。尽管该维度中的大多数任务涉及注意力成分，但它们在特定认知过程和任务特征上有所不同：LPS9需要比LPS7更多的执行过程(如记忆更新和规划)，而LPS7专注于视觉刺激；这些执行过程也在语义词语流畅性中反映出来。BNT需要语义记忆，这与LPS7和语义词语流畅性共享特征，并与两个LPS子测试共享刺激特征。

维度3(卡牌分类/认知灵活性)由修改版卡牌分类测试子分数组成，反映了对逻辑推理、规划、集转换、记忆更新、分配注意力和反应抑制的共同需求。

维度4(注意力/处理速度)包括斯特鲁普测试子分数、简短注意力测试(BTA)和CERAD+连线测试(TMT) B/A商数，尽管后者显示出非常低的网络负荷。所需的共同认知过程包括选择性注意、持续注意、语义记忆和部分反应抑制。斯特鲁普子分数和TMT的计时响应格式反映了处理速度成分，这也适用于BTA中所需的快速记忆更新。

维度5(语言功能)由CERAD+语言学习和回忆任务以及CERAD+语音词语流畅性组成。所需的共同认知过程包括语义记忆、反应抑制和(取决于策略使用)词汇知识。这些任务还共享类似的响应类型和模式，表明语言功能是共同成分。

与先前发表的横断面EGA模型(crossEGA)相比，只有卡牌分类/认知灵活性维度在两个模型中保持稳定。所有其他dynEGA维度由来自两个不同crossEGA维度的测试分数组成(图2)，强调了横断面结构如何误导对PD中认知变化动态架构的解释。总之，dynEGA结果显示了与先前发表的crossEGA结果不同的维度模式。

子样本稳定性分析表明，dynEGA五维度解决方案在56.7%的子样本中可以复制，而四维度解决方案出现在42.6%，三维度和六维度解决方案出现在<1%的迭代中(表S6)。平均轮廓宽度0.69表明子样本中聚类的良好一致性。一项考虑性别、年龄、教育、运动障碍和抑郁严重程度系统效应的敏感性分析得出了类似的五维度dynEGA解决方案。子样本和敏感性分析都显示原始dynEGA解决方案的整体稳定性；不太稳定的测试分数已经在原始dynEGA模型中通过低网络负荷(数字广度顺背、数字广度倒背、TMT B/A商数)或交叉负荷(BTA)被标记出来。另一项敏感性分析显示研究中中心效应对dynEGA结构无影响。稳定性与敏感性分析的详细结果见图S1-S3。

当比较dynEGA维度与理论假设认知维度结构在预测临床相关结果方面的预测效用时，线性混合效应模型表明dynEGA维度在预测简易精神状态检查(MMSE)总分方面具有更好的模型拟合度(dynEGA：AIC=3619.54，BIC=3673.82，LL=-1798.77；理论假设维度：AIC=3621.87，BIC=3676.16，LL=-1799.94；ΔAIC=2.33)。详细模型信息见表S7-S9。

识别认知维度的动态耦合

我们执行面板GVAR分析，评估一个维度是否在下一个测量时点预测另一个维度(或自身)。面板GVAR分析揭示了dynEGA识别的认知维度之间的动态耦合(图3)，显示了定向依赖关系。这些模式表明认知衰退中的时序排序而非各领域同时恶化。

时序模型显示维度语言功能、执行/视觉空间功能和注意力/处理速度的正自回归：在这些维度中表现良好(或较差)的个体倾向于在下次评估中保持相对水平。相比之下，卡牌分类/认知灵活性显示出负自相关，表明一个时点的高性能与下一个评估时点的低性能相关(反之亦然)。这种效应可能表明该维度表现的波动，表现为反弹模式，其中偏离个体典型水平的偏差随后被相反方向的修正所跟随。

跨维度耦合揭示了时序优先关系。执行/视觉空间功能和注意力/处理速度显示双向正耦合，表明一个维度的表现积极预测另一个维度在后续评估中的表现。语言功能积极预测下一个评估时点的执行/视觉空间功能表现。卡牌分类/认知灵活性显示指向视觉构造的负向边，表明一个时点卡牌分类/认知灵活性的更好表现与下一个时间点视觉构造的较差表现相关联。

在基线时具有临床显著认知障碍(PD-MCI、PDD)的敏感性分析中，该模式在很大程度上被复制，但显示两个显著差异(见图S4)。首先，视觉空间功能和语言功能之间的正向耦合反转了方向。具体来说，一个时点的执行/视觉空间功能表现现在预测下一个评估时间点的语言功能表现。其次，注意力/处理速度积极预测视觉构造，这是总样本时序模型中不存在的关联，可能表明注意力资源仅在认知资源耗尽后才对维持视觉空间表现至关重要。

讨论

在本研究中，我们评估了以不同认知状态的PwPD为例的认知维度的时序动态组织。我们与理论假设的认知维度结构和实证横断面认知维度结构进行了描述性比较。我们发现，揭示五个认知维度的纵向结构与两者都有显著差异。认知维度可能不会随时间保持稳定，静态认知维度模型可能误解动态认知组织。认知维度间动态耦合的分析揭示了认知表现随时间的两个不同的时序效应集群，表明认知表现的领域间权衡。

纵向dynEGA维度，表示认知测试分数之间的关联时序变化(即在随时间表现出相似变化模式的测试分数集群)，与理论假设的认知维度结构和实证横断面crossEGA维度不同。这种差异可能潜在地由辛普森悖论解释，其中在一个分析层次上观察到的趋势在包含额外解释变量时可能被反转。虽然在这种情况下统计关联完全反转不太可能，但认知测试分数之间的关联幅度可能在关注纵向受试者内效应而非横断面受试者间效应时减弱。与横断面维度相比，测量偏差(即测试分数因指令或刺激非常相似而相互相关的倾向)引入的偏差可能在纵向维度中减少。虽然所有属于同一测试范式(如CERAD+图复制和图回忆)的测试分数在横断面维度中一直被归类到同一维度，但某些测试分数对(如语音和语义词语流畅性)在纵向维度中被归类到不同维度。调整兰德指数表明，dynEGA与crossEGA结构比较有中度聚类重叠，与理论假设维度结构比较有较低重叠。虽然调整兰德指数是定量描述性度量，但由于横断面与纵向数据结构，正式模型比较因探索性方法而未进行，这是该方法的一个限制。总之，与横断面认知维度结构相比，识别出的认知维度的差异可能表明特定认知过程的相互衰退，这些过程对成功完成认知任务是必需的(表S4)，反映了比横断面任务相似性更深层次的潜在结构。

横断面(静态)和纵向(动态)认知组织的解离具有重要的概念意义。首先，我们的结果挑战了认知维度时序稳定性的假设。相反，它们表明横断面数据中认知测试分数之间的相关不一定反映认知任务所需认知过程如何相互衰退。静态认知维度模型因此可能误解PwPD中的动态认知组织——这可能解释了旨在从实证数据识别认知维度结构的研究发现高度异质性结果的原因——而dynEGA识别的纵向聚类捕获了认知测试分数变化的共轨迹，表示不同认知功能的顺序或阶段性进展。其次，我们的发现强调了为临床实践和研究中的有效可靠认知亚型诊断提供一致且基于实证的诊断标准的必要性。此类认知亚型诊断不仅对临床疾病进展具有预后意义，而且在研究中通常与潜在相关的诊断和预后生物标志物(如神经影像测量、遗传因素或数字生物标志物)相关联。考虑动态认知组织可能提高基于认知维度的认知亚型的效度和可靠性，并提高将认知表型与其他数据模式联系起来以揭示认知衰退机制和风险因素的研究的质量和效度。我们的研究显示，纵向dynEGA维度在建模作为独立全局认知结果的MMSE总分方面比理论假设维度表现更好，证明了提高临床相关变量预后准确性的潜力。未来研究应通过评估不同认知功能结构对认知结果和痴呆转化的预测效用来扩展这些发现。此外，应调查其他相关和预后生物标志物的潜在预测效用。第三，我们的发现可能具有深远的临床意义。认知筛查测试(如广泛使用的MMSE)通常产生全局认知总分，但也依赖于认知子项目的聚类。最近一项研究利用另一种认知筛查测试蒙特利尔认知评估的单个认知筛查任务分类到认知维度，创建了常规神经心理学测试标准化分数的代理。显示纵向dynEGA维度在建模MMSE总分方面增加的预测效用表明，考虑认知筛查测试中认知测试分数分类到维度的时序信息也可能有助于提高此类筛查测试的诊断准确性，这些测试对检测PwPD中的认知障碍具有高度临床相关性。此外，认知亚型可用于规划适当的个性化认知训练干预，考虑认知重组的时序信息也可能从中受益。总之，我们的发现质疑了基于认知维度的广泛认知诊断指南的可靠性和效度，如PD-MCI的MDS指南或神经认知障碍的DSM标准。

类似于因子分析中的因子负荷，可以为dynEGA维度计算网络负荷。某些变量(数字广度顺背、数字广度倒背、TMT商数B/A)显示非常低的网络负荷，表明这些分数与dynEGA维度的关联较低。可能的原因包括这些分数的可靠性普遍较低、天花板/地板效应或dynEGA底层心理测量网络分析无法捕获的独特纵向变化模式(如非线性轨迹)。TMT商数在先前发表的crossEGA中已经显示出非常低的网络负荷，可能反映了因编码失败TMT B部分尝试为最大时间而导致的地板效应问题。然而，测试分数分布的视觉检查(图S5)并未显示本研究的天花板/地板效应。尽管如此，临床实践中不应自动将网络负荷低的变量视为非信息性。例如，数字广度顺背和倒背对dynEGA维度显示低网络负荷，但对crossEGA结果中报告的维度1显示最高的网络负荷。对于认知诊断的横断面目的，数字广度测试分数可能仍然是评估PwPD认知表现的有用测量。因此，未来研究应评估dynEGA和crossEGA的网络负荷对认知测试分数信息量的意义及其对神经心理学测试电池编译的影响。

尽管我们不知道在阿尔茨海默病(AD)或其他临床样本中进行的类似分析，但所述时序重组很可能是普遍机制，不仅限于PwPD的认知功能。由于不同的临床样本(如PD与AD)显示不同的横断面认知特征，它们也可能在动态重组的特定配置方面存在差异。事实上，动态重组可能被视为不同(神经退行性)疾病机制影响认知的可测量表达。因此，未来研究应调查其他临床样本(如AD)中认知维度的时序重组。

面板GVAR分析揭示了认知维度的动态耦合，表明一个维度是否在下一个测量时点预测另一个维度(或自身)。值得注意的是，卡牌分类/认知灵活性对视觉构造显示定向负相关。这一发现与PD认知障碍的双重综合征假说惊人地一致，该假说假设PD中认知衰退的两条不同但重叠的路径：(1)早期发作的额纹状体障碍，表现为多巴胺调节的执行功能和注意力缺陷，以及(2)后期发作的胆碱能调节的后皮层和颞叶障碍，表现为语言(语义流畅性)、记忆和视觉空间功能障碍，更快地衰退为PDD。卡牌分类/认知灵活性与视觉构造之间的负时序关联可能反映了双重综合征假说提出的早期额纹状体路径与后期视觉空间障碍后皮层路径的分离。重要的是，卡牌分类/认知灵活性与执行/视觉空间维度之间没有负相关，因为执行/视觉空间维度似乎反映了额纹状体和后皮层功能，这通过(a)分析潜在认知过程、刺激和响应特征(表S4)时的强烈注意和部分执行成分，以及(b)LPS9与注意力/处理速度维度的交叉负荷得到证明。因此，视觉构造维度似乎比额外依赖执行过程的模糊视觉空间任务更好地反映了后皮层障碍。

类似于认知维度的动态组织，动态耦合可能潜在地反映疾病特异性机制，并可能与PD的双重综合征假说相关。然而，没有年龄匹配的对照样本，目前尚不清楚观察到的时序动态是否反映PD特异性过程或一般衰老相关过程。因此，未来研究应在健康和其他临床样本(如AD)中调查此分析框架。总之，认知维度间动态耦合的发现可能与关于衰老或神经退行性疾病中认知功能纵向发展的理论相关，如PD中的双重综合征假说。

本分析的一个局限性是某些变量可能显示天花板效应。然而，视觉检查显示分布随时间推移而变化，减少了天花板效应(补充图S5)，表明我们分析的纵向方法可以补偿这种潜在偏差。此外，无论潜在天花板效应如何都包括所有测试分数增加了与理论认知维度结构和同一队列的横断面维度结构的可比性。另外，我们的样本可能受到伯克森偏倚的影响，这是一种当样本选择基于后来包含在分析中的临床变量时发生的抽样偏差。对于我们的分析，我们包括了在DEMPARK/LANDSCAPE研究第四时间点具有认知测试数据的所有参与者。因此，在前三次评估期间因严重认知或运动症状而退出研究的参与者不包括在此样本中。因此，我们的发现应谨慎推广到PwPD的一般人群，特别是PwPD中严重认知或运动障碍的亚群。为解决此潜在问题并关注认知衰退机制，我们对在基线评估时已显示认知障碍的人群进行了额外的GVAR分析。这些分析的结果大多确认了我们对总样本的发现。此外，我们样本的大多数显示类似于僵直少动的运动表型，表现出姿势不稳和步态困难(PIGD-D)，这与比震颤主导(TR-D)和未确定(ND)运动表型更大的认知障碍和衰退相关。因此，将发现推广到其他运动表型可能有限，并应在未来研究中进行调查。

尽管可能存在包括性别、教育、抑郁症状和运动症状在内的潜在混杂因素，但我们的发现在敏感性分析和子样本程序中显示出整体稳定性。维度结构的微小变化由特定变量的低网络负荷和交叉负荷解释。然而，单个变量对认知聚类的影响值得进一步研究，例如认知聚类是否在男性和女性之间有所不同。在敏感性分析中考虑研究中中心效应时，结果保持稳定。未来研究还应调查学习和练习效应(即由于重复测量而导致的平均测试分数改善)如何影响协方差结构，以确定研究人员在应用dynEGA或相关技术之前是否以及如何考虑这些效应。

此外，由于数据集中缺乏此信息，本分析无法考虑治疗干预对时序动态的影响。因此，时序动态可能部分反映干预效应而非内在认知组织。首先，左旋多巴当量日剂量(LEDD)仅在基线评估时可用，后续评估不可用。多巴胺能药物可能影响底层协方差矩阵，因为据报道对各种认知结果有不同的影响。例如，已报告对卡牌分类任务、任务切换或工作记忆任务有积极影响，而对学习或赌博和决策有负面影响。由于其对认知功能的混合和非线性影响，在应用心理测量网络分析(如dynEGA)时识别、量化和调整药物影响是复杂的，需要进一步研究。其次，数据集不包含关于深部脑刺激(DBS)的信息。由于DBS在DEMPARK/LANDSCAPE研究中未被指定为排除标准(基线时或数据收集过程中)，一些参与者可能在研究前或研究期间接受了DBS。这可能因DBS对认知功能的不同影响而影响认知测试分数的协方差结构，包括据报道对长期记忆和词语流畅性任务表现的负面影响。总之，尽管讨论了潜在混杂因素，但我们的发现似乎没有被有意义地偏置或不稳定，这由敏感性分析和子样本程序的结果表明。

我们的GVAR分析结果主要关注时序受试者内网络模型。然而，由于年度测量间隔可能无法充分表示发生在比四个连续观察的一阶导数更快的有意义短期变化，应考虑同期固定效应受试者内网络模型(图S4A)。该模型识别同一测量场合内变量之间的双向预测，在考虑时序信息后捕获比测量间隔更快发生的效应。时序和同期模型显示相似模式，尽管同期模型显示语言功能与卡牌分类/认知灵活性之间额外的正向边，并不包含卡牌分类/认知灵活性与视觉构造之间的负向边。未来研究应纳入更频繁的测量场合，以更好地捕获短期认知动态，可靠估计纵向受试者内网络模型。

我们的发现推广性受到研究间认知测试电池异质性的限制，这可能导致识别不同的时序维度。例如，本研究中管理的认知评估电池不完全符合PD-MCI认知评估建议，因为它仅包括一项根据MDS指南评估语言功能的任务，而非两项。因此，认知状态分类和维度结构可能与使用MDS二级合规电池的研究不同。重要的是，我们不声称已识别"真正"的认知维度结构。尽管纵向dynEGA维度与理论假设维度相比显示出更好的预测效用，但我们不建议简单地用另一个类别结构替换一个。相反，我们的发现强调了关于认知维度组织的实证研究的重要性，以及考虑动态重组的纵向方法的附加价值。相反，未来研究应探索基于将认知视为复杂互连网络概念的新认知表现测量，超越忽视时序动态和任务相关方差的认知维度等类别概念。

本研究展示了几个优势。采用心理测量网络分析使我们能够将认知功能分析和可视化为互连的复杂系统，而非离散的认知维度。此外，纵向方法使我们能够识别认知功能网络内的时序动态。识别这些时序动态可能通过质疑时序稳定认知维度的假设，有助于提高认知诊断中的诊断准确性和预后精确度，可能引发如何基于纵向实证发现和更关注特定任务特征来改进认知测试分配到认知维度的改进。另一个优势是我们能够描述性比较各种认知聚类结构(理论结构、横断面维度结构和纵向维度结构)，它们都依赖于同一队列PwPD的相同认知测试电池。这增加了这些不同方法的可比性，通常受到分析中包含的认知测试分数的巨大变化的限制，因此增加了发现差异的有效性。

总之，我们的发现为PwPD中认知维度的动态重组提供了证据，挑战了时序稳定认知维度的基础假设，并表明静态认知维度模型可能误解动态认知组织。这质疑了依赖认知维度概念的认知诊断的效度和可靠性，如基于PD-MCI或神经认知障碍标准的诊断。认知功能的网络视角作为一种有用的方法，通过提高对认知测试分数互依性和传统认知测试分数分类系统带来的定义问题的认识，补充诊断指南。识别认知维度之间的动态耦合允许改进对疾病特异性认知衰退理论(如本研究中PD的DSH)的预测，并在此框架内为其他临床样本推导新概念。总之，我们的研究建立了一个重新概念化认知维度(重新)组织和时序耦合的框架。

方法

参与者

我们分析了DEMPARK/LANDSCAPE研究前四个年度评估时间点(即最多36个月随访)的纵向数据，这是一项已完成的、观察性的、前瞻性多中心队列研究，旨在表征PwPD认知衰退的自然过程。为确保足够的样本量进行分析，我们未包括36个月随访后的数据。参与者从德国九个运动障碍中心连续招募，进入研究时与诊断的相对时间不同。纳入标准为45至80岁之间的年龄和基于英国帕金森病学会脑库标准的特发性PD诊断。总样本包括具有不同认知状态的个体：认知功能在人口统计学调整规范内的PwPD(正常认知；PD-NC)、PD-MCI和PDD。认知诊断基于研究设置时可用的认知障碍诊断标准。为区分PDD与路易体痴呆，假设如果帕金森病先于痴呆超过12个月，则为PDD，而如果痴呆在帕金森病之前或同时发生，则假设为DLB，符合招募时的当前诊断指南。从原始样本(N=711)中，我们排除了第四评估时间点无可用数据的个体(n=356)。最终数据由355名具有不同认知状态和四个时间点的PD个体的19项认知测试分数的24,372个有效数据点(90.3%)组成。观察到基线后时间点和修改版卡牌分类项目缺失数据比例较高，可能由于任务复杂性。缺失数据的详细信息见表S10-S13。

所有程序符合相关国家和机构人类实验委员会的伦理标准和1975年赫尔辛基宣言(2008年修订)。DEMPARK/LANDSCAPE项目的程序经菲利普斯大学马尔堡伦理委员会(批准号178/07)于2009年3月批准，随后经参与中心的伦理委员会批准。所有参与者在纳入研究前提供书面知情同意。

认知和临床评估

认知功能通过作为DEMPARK/LANDSCAPE研究一部分管理的综合认知测试电池进行评估。表2提供了认知测试及其根据专家共识分类为理论假设认知维度的概述。表S4-S5提供了认知任务特征的详细信息，如认知过程类型、刺激和响应。所有神经心理学评估以固定顺序进行。评估由不同训练的考试员在各研究中心内和跨研究中心进行。在使用已发布规范数据将原始认知测试分数标准化并进行人口统计学调整为百分位数、z分数或T分数后，我们将所有标准化分数统一转换为z分数。表S14-S17和图S5呈现了所有认知测试分数的描述性统计和分数分布。数据还包括社会人口统计变量(年龄、性别、教育年限)、临床变量(疾病持续时间；左旋多巴当量日剂量；统一帕金森病评定量表第三部分，UPDRS-III；Hoehn & Yahr阶段；PD运动表型；老年抑郁量表，GDS)以及全局认知状态的认知变量(Mini-Mental State Examination；帕金森神经心理测量痴呆评估；基于临床评估的认知状态)。PD运动表型(震颤主导，TR-D；表现出姿势不稳和步态困难的僵直少动，PIGD-D；未确定，ND)基于UPDRS-III分数，根据先前在其他DEMPARK/LANDSCAPE分析中报告的程序。所有评估均在参与者处于ON药物状态下进行。

统计分析

我们使用R版本4.3.1执行所有统计分析。我们提供了用于统计分析的代码作为补充信息B。

首先，我们使用R包tseries测试所有认知测试变量在数据中平稳性假设。由于Kwiatkowski-Phillips-Schmidt-Shin(KPSS)测试表明除CERAD+语言学习外所有变量平稳(p=0.032)，我们未执行关于系统趋势的任何额外措施。

为识别随时间共同演化的认知测试分数维度，解决我们的第一个研究问题，我们将dynEGA应用于所有四个时间点的整个样本。与旨在识别横断面潜在因子的传统因子分析不同，dynEGA是一种聚类方法，检测表现出个体内时序变化关联的变量集群。我们使用R包EGAnet将dynEGA与Louvain算法应用于玻璃态正则化高斯图形模型。dynEGA使用四个连续观察(n.embed=4)来估计变量的一阶导数(use.derivates=1)，可以解释为个体内随时间变化的速度或速率。通过dynEGA函数处理缺失数据，即通过成对删除计算每对变量的相关性，使用所有可用情况。dynEGA识别的维度表示随时间在个体内共同变化的认知测试分数集群。Louvain算法使用社区聚类方法，反复将社区检测算法应用于同一网络，并选择所有迭代中的模态社区解决方案(N=1000)。然后我们计算标准化网络负荷，这些负荷在概念上类似于因子负荷，但有不同的效应大小解释截断值：0.15被视为小，0.25中等，0.35大。为与dynEGA、crossEGA和理论假设认知维度结构进行描述性、定量比较，我们使用R包mclust计算调整兰德指数。该指数通过评估变量对在解决方案之间被分配到相同或不同集群的程度来量化聚类解决方案之间的相似性。可能值范围从-1到1，其中1表示聚类解决方案之间完美一致，0表示随机水平一致，负值表示比随机预期更差的一致。

为评估识别出的dynEGA解决方案的稳定性，我们执行了N=1000次迭代的子样本程序，子样本由原始样本的85%组成。基于变量对集群在一起的频率，我们计算了平均轮廓宽度，量化了倾向于一起出现的变量组的稳定性。高于0.50的值可接受，0.70以上的值表示具有稳定聚类的强结构。为考虑潜在混杂因素，我们将性别、年龄、总教育年限、PD相关运动障碍(UPDRS-III分数)和抑郁严重程度(GDS分数)回归到每个认知测试分数上，然后计算残差认知测试分数作为观察到的认知测试分数与回归模型预测分数之间的差异。然后我们在这些残差分数上执行dynEGA。另一项敏感性分析通过将热编码研究中中心变量线性回归到认知测试分数上，考虑研究中中心效应。

为比较dynEGA维度与理论假设认知维度结构的预测效用，我们执行了线性混合效应模型，以MMSE总分为因变量，使用R包lme4的lmer函数。预测变量是时间和(a)为每个人和每个时间点计算的dynEGA维度中认知测试包含的z分数的未加权平均值，以及(b)根据理论假设维度计算的认知测试z分数的未加权平均值。时间和dynEGA维度平均分数或理论认知维度平均分数是固定效应；为每个人指定了随机截距。我们使用赤池信息准则(AIC)、贝叶斯信息准则(BIC)和对数似然(LL)比较dynEGA模型和理论认知维度模型。

为考察认知维度如何随时间动态相互关联，解决我们的第二个研究问题，我们基于网络负荷为总样本中的每个参与者计算维度加权平均值，得到每个参与者的五个分数，每个dynEGA维度一个。由于dynEGA识别表现出相似时序动态的认知测试集群，这些维度加权平均值可以解释为反映动态认知维度内认知测试时序一致性的认知维度复合分数。图S6显示了每个时间点这些分数的描述性统计。KPSS测试表明用于分析的所有维度加权复合分数平稳。然后将这些分数用作R包psychonetrics中图形向量自回归(GVAR)模型的输入。时间变量定义为自基线以来的月数(0, 12, 24, 36)。我们报告了一个时序受试者内网络模型，表明一个维度是否在下一个测量时点预测另一个维度(或自身)。该时序模型使用R包psychonetrics进行非递归修剪(α=0.05)，应用Hochberg校正进行多重校正。饱和模型见图S7。同期受试者内效应网络模型(表明两个变量在考虑时序信息后是否在相同测量场合内相互预测)和人际网络模型见图S8。

为解决我们的研究可能有利于包括随时间保持认知和身体健康PwPD的选择偏倚，干扰聚焦于认知衰退机制的第二个研究问题，我们计算了另一个探索性GVAR模型，仅包括基线时已显示认知障碍的PwPD作为敏感性分析。