帕金森病（PD）是一种进行性神经系统疾病，以其特征性的运动症状而闻名：震颤、僵硬和运动迟缓。其中，静止震颤——即肌肉放松时发生的抖动——是最容易识别但最不为人所理解的症状之一。尚帕利莫基金会的一项新研究发表在《npj帕金森病》上，由神经回路功能障碍实验室与神经精神病学和核医学实验室合作领导，提供了关于静止震颤与多巴胺之间复杂关系的新见解，多巴胺是一种在协调运动中起关键作用的化学信使。
多巴胺悖论
众所周知，帕金森病的一个标志性特征是在与运动调节相关的大脑区域（如壳核）中多巴胺的丧失。然而，尽管一些患者在接受多巴胺替代疗法（如L-DOPA）后震颤症状明显缓解，但另一些患者却几乎没有改善，甚至症状恶化。
“震颤是帕金森病患者常见的且往往令人困扰的症状，但它一直是个谜。我们知道多巴胺参与其中，但其影响震颤的方式并不像对其他运动症状那样直接。”该研究的主要作者之一马塞洛·门东萨（Marcelo Mendonça）解释道。
传统的观点认为，多巴胺越少，症状应该越严重。然而，研究人员发现，对于静止震颤而言，情况恰恰相反。“令人惊讶的是，我们发现有震颤症状的患者在尾状核（一个对运动规划和认知至关重要的大脑部分）中保留了更多的多巴胺，”门东萨解释说，“这挑战了我们对多巴胺丧失与帕金森病症状关系的传统理解。”
被忽视的震颤参与者？
研究人员分析了尚帕利莫临床中心和公共数据库中500多名患者的数据。这些多样化的数据集包括临床评估、用于可视化多巴胺能神经元的DaT扫描，以及精确测量震颤严重程度的可穿戴运动传感器。
“可穿戴运动传感器为我们提供了更清晰、更客观的震颤测量方法，”共同第一作者佩德罗·费雷拉（Pedro Ferreira）说。“表面上看，有和没有尾状核多巴胺丧失的患者似乎相似。然而，传感器揭示了震颤振荡的细微差异，这些差异可能被传统的临床评分量表忽略，而且这些传感器相对容易使用，使我们能够可靠地将症状与大脑中的活动联系起来。”
“通过将成像数据与这些传感器的测量结果相结合，我们观察到尾状核多巴胺功能与静止震颤的整体严重程度之间存在明显的联系，”费雷拉继续说道。“我们的分析表明，尾状核中保留的多巴胺活动越多，震颤就越强烈。”
高级作者乔奎姆·阿尔维斯·达席尔瓦（Joaquim Alves da Silva），神经回路功能障碍实验室负责人，继续讲述这一发现：“这是首次大规模研究表明，尾状核中更好的多巴胺水平保留与静止震颤的存在有关。尽管有静止震颤的患者在尾状核中失去了释放多巴胺的神经末梢，但他们实际上比没有震颤的患者保留了更多的这些神经末梢。”
该研究中最引人注目的发现之一是，大脑一侧（每个半球都有自己的尾状核）保留的多巴胺越多，同侧身体的震颤就越严重。“这相当出乎意料，”阿尔维斯·达席尔瓦说。“通常情况下，大脑的一侧控制对侧身体的运动。”
他们的计算模型发现，这种“同侧”效应可能是由于两个因素：震颤患者双侧尾状核中较高的多巴胺水平和帕金森病对大脑两侧的不对称影响。
挑战传统分类
这项研究建立在该团队之前的工作基础上，该工作发表在上个月的《神经生物学疾病》杂志上，显示了将静止震颤与其他运动症状分开处理的价值——这与传统方法将这些症状混为一谈的做法不同。他们之前的研究所揭示，静止震颤随帕金森病进展类型的差异而变化：治疗抵抗性震颤在“大脑优先型”帕金森病患者中更为常见，而没有震颤的患者则表现出更符合“肠道优先型”帕金森病的症候模式，即疾病过程从肠道开始并扩散到大脑。
这项新的研究扩展了这一研究方向，表明静止震颤的严重程度可能与特定的大脑回路有关。“帕金森病中的多巴胺丧失不是均匀的——不同的患者可能在不同的回路中丧失多巴胺，”阿尔维斯·达席尔瓦指出。“通过单独关注静止震颤，我们更有条件确定涉及的具体神经通路。例如，震颤是否源于尾状核与壳核之间多巴胺的不平衡？确定个别症状的可靠生物标志物至关重要，因为它为针对这些症状的更精准治疗铺平了道路。”
“并非所有多巴胺细胞都相同，”门东萨补充道。“它们具有不同的基因组成、连接和功能。这意味着患者失去或保留的细胞类型可能会影响其症状。例如，震颤可能与连接到某些大脑区域的特定多巴胺细胞群的丧失或保留有关。这种细胞类型丧失的差异可能进一步解释帕金森病患者症状的广泛多样性。”
治疗和未来研究的启示
研究团队已经在展望未来，阿尔维斯·达席尔瓦说：“在人类中很难确定尾状核多巴胺保留与静止震颤之间的因果关系，因此我们希望在动物模型中测试这一点，我们可以操纵特定细胞并观察其对震颤的影响。我们还希望使用高分辨率多巴胺PET扫描和MRI等先进成像技术，识别多巴胺系统中的关键节点，并将其与特定的运动症状联系起来。这种方法有助于我们更好地理解为什么帕金森病患者的症状会有所不同。”
这项研究强调了超越帕金森病的一般分类的重要性，并强调了基于基础生物学的更细致方法的必要性。“通过确定涉及的具体神经回路，我们希望揭开帕金森病症状异质性的迷雾，并为提高受此疾病影响者的生活质量作出贡献，”门东萨总结道。
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