俄勒冈大学的研究人员发现了一种由人类皮肤上的酵母菌产生的分子，该分子对每年导致美国数十万住院病例的病原体具有强大的抗菌特性。
这是一种应对日益严重的抗生素耐药性细菌问题的独特方法。全球范围内，耐药感染的威胁不断上升，而居住在人类皮肤上的真菌是一个尚未开发的新抗生素资源，领导这项研究的俄勒冈大学博士后研究员Caitlin Kowalski表示。
这项研究发表在《当代生物学》杂志上，描述了常见皮肤真菌马拉色菌如何通过消耗人体皮肤上的油脂和脂肪来产生脂肪酸，这些脂肪酸能够选择性地消除金黄色葡萄球菌。大约每三个人中就有一人的鼻子里无害地寄居着金黄色葡萄球菌，但这种细菌在开放伤口、擦伤和割伤的情况下会成为严重感染的风险因素。它们是引起皮肤和软组织感染（即葡萄球菌感染）的主要原因。
金黄色葡萄球菌也是一种医院超级细菌，以对抗当前抗生素的耐药性而臭名昭著，这进一步凸显了对新药物的迫切需求。
“有很多研究发现了新的抗生素结构，”Kowalski说，“但我们研究的乐趣和有趣之处在于我们发现了一种人们已经熟知并研究过的化合物。”
这种化合物在正常实验室条件下并不具有毒性，但在模拟健康皮肤的酸性环境中却非常有效。
Kowalski补充道：“我认为这就是为什么在某些情况下我们可能错过了这类抗菌机制的原因，因为实验室中的pH值不够低。但人类皮肤实际上是非常酸性的。”
人类体内寄居着大量的微生物，称为微生物组，但我们对其中的真菌及其对人类健康的贡献知之甚少，Kowalski说。她特别感兴趣的是皮肤微生物组，因为在其他身体部位拥挤着几十种不同的真菌，而皮肤主要被一种称为马拉色菌的真菌所占据。
马拉色菌与头皮屑和湿疹等疾病有关，但它被认为相对无害，是皮肤菌群的正常组成部分。这种酵母已经进化到能够在哺乳动物皮肤上生存，以至于它不能在没有皮肤分泌的脂质（油和脂肪）的情况下制造脂肪酸。
尽管我们在身上发现了大量马拉色菌，但它们仍然研究不足，Kowalski说。
“皮肤是一个与肠道平行的系统，后者已经被广泛研究，”她说。“我们知道肠道微生物组可以修饰宿主化合物并生成具有新功能的独特化合物。皮肤富含脂质，皮肤微生物组处理这些脂质也会产生生物活性化合物。这对皮肤健康和疾病意味着什么？”
通过对健康捐赠者的皮肤样本以及实验室中皮肤细胞的实验，Kowalski发现真菌物种马拉色菌共生亚种将宿主脂质转化为抗菌羟基脂肪酸。脂肪酸在细胞中有多种功能，但最显著的是作为细胞膜的构建块。
马拉色菌共生亚种合成的羟基脂肪酸具有洗涤剂般的性质，破坏了金黄色葡萄球菌的膜，使其内部内容物泄漏出去。这种攻击阻止了金黄色葡萄球菌在皮肤上的定植，并最终在短短15分钟内杀死了细菌，Kowalski说。
但这种真菌并不是万能的。经过足够的暴露，葡萄球菌最终会对真菌产生耐受性，就像临床抗生素过度使用时的情况一样。
通过遗传学分析，研究人员发现细菌在Rel基因中发生了突变，该基因激活了细菌的应激反应。类似的突变已在金黄色葡萄球菌感染患者中被识别。
这些发现表明，细菌的宿主环境及其与其他微生物的相互作用会影响其对抗生素的敏感性。
“人们对应用微生物作为治疗手段的兴趣日益增长，例如添加细菌以防止病原体生长，”Kowalski说。“但这可能会带来我们尚未完全理解的后果。尽管我们知道抗生素会导致抗药性的进化，但在考虑将微生物应用于治疗时，这一点尚未得到充分考虑。”
虽然这一发现增加了药物发现的复杂性，但Kowalski对居民真菌作为未来抗生素的新来源感到兴奋。
鉴定出这种抗菌脂肪酸花了三年时间和跨学科的努力。Kowalski与麦克马斯特大学的化学微生物学家合作追踪到了这种化合物。
“这就像在看不见的分子中找到一根针，”Kowalski的导师、俄勒冈大学艺术与科学学院生物学副教授Matthew Barber说。
Kowalski正在开展一项后续研究，深入探讨导致抗生素耐受性的遗传机制。她还准备启动自己的实验室，进一步研究被忽视的皮肤微生物组的作用，离开Barber的实验室后，她将把重点放在真菌上。
“耐药性细菌感染是对人类健康的重大威胁，在某些方面情况还在恶化，”Barber说。“我们还有很多工作要做，不仅要了解这些微生物，还要找到新的方法来治疗或预防这些感染。”
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