靶向共价抑制剂（TCIs）是一类通过共价键与靶蛋白结合的新型药物，已在治疗肺癌和新冠等疾病中展现潜力。传统评估指标关注其"失活效率速率"，即与靶标结合并使其失活的速度。然而纽约州立大学布法罗分校8月13日发表于《美国化学会药物化学杂志》的研究显示，单纯追求反应速率存在局限性。
研究团队在NIH资助下，对14种TCI分子在表皮生长因子受体（EGFR）上的表现进行测试。该受体是癌症治疗的重要靶标，其突变可导致细胞异常增殖。实验表明，当失活效率速率提升至特定阈值后，药物的细胞效应不再显著增强。更关键的是，这种速率指标无法区分具有相似效率但选择性差异显著的化合物。
研究通讯作者David Heppner教授指出："药物开发早期决策至关重要。我们的实验发现，单纯依赖失活效率速率可能导致化合物选择失误。"该团队提出的双阶段设计流程建议，在优化失活效率的同时，需重点考量靶向选择性——即药物与目标靶标结合的专一性。研究还特别纳入了某种临床获批药物的代谢产物，证明传统方法无法识别其潜在风险。
第一作者Tahereh Damghani解释道："共价键的形成机制使TCI可利用低亲和力分子开发新药。但我们的研究证实，仅关注反应速率可能忽略更重要的选择性参数。"该发现为药物筛选提供了新的评估框架，尤其在当前约20%临床药物涉及共价结合的背景下，对降低研发成本具有重要价值。
该研究团队包括博士生Omobolanle Abiodun、Surbhi Chitnis、Kishan Patel及本科生Abigail Lantry等成员。研究数据已通过Journal of Medicinal Chemistry开放获取，DOI:10.1021/acs.jmedchem.5c01661。
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