平滑脑（lissencephaly）是一组罕见的遗传疾病，其特征是大脑未能正常发育出标志性的褶皱。这些疾病通常伴有癫痫发作和智力障碍，目前尚无可用的治疗方法。然而，耶鲁大学的一项新研究确定了一种分子机制，该机制在一些平滑脑疾病中起作用，并发现了一种药物可以在类器官（小的三维发育脑模型）中预防和逆转平滑脑畸形。
这项研究成果于1月1日发表在《自然》杂志上，研究人员表示，这一发现可能指出了一个治疗目标。神经外科和神经科学教授Angeliki Louvi博士指出：“平滑脑属于一组我们称为皮质发育畸形的疾病，这意味着大脑的正常发育和结构受到了干扰。这些疾病的发生是因为一些对大脑发育至关重要的基因受到了罕见突变的影响。”
该研究建立在耶鲁大学神经遗传学项目的研究基础上，该项目由共同高级作者Murat Gunel领导。多年来，该项目一直在收集受脑畸形影响的患者的血液样本，以识别与其疾病相关的基因突变。共同高级作者Kaya Bilguvar博士表示：“自第一位患者家庭加入我们的研究以来已经过去了17年，他们恰好也是这项研究中的一部分。这种集体承诺，包括患者和家庭的参与，令人鼓舞。”
过去的研究已经将多个基因与平滑脑联系起来，但仍有部分患者的遗传原因未知。此外，这些基因突变如何在分子水平上导致平滑脑尚未完全理解。在这项新研究中，研究人员发现了一个新的与平滑脑相关的基因，并从两种不同类型平滑脑患者的细胞中开发了脑类器官。具体来说，他们从患者的头发中提取细胞，通过化学方法将其逆向发展为早期未分化的细胞阶段，然后重新编程为神经元，最终形成三维类器官。
研究人员发现，这些类器官不仅像平滑脑患者一样几乎没有折叠，还表现出比健康类器官更厚的皮层样结构。进一步分析表明，在这两种类型的平滑脑类器官中，mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路出现失调。
Louvi博士解释说：“mTOR通路是一个调控许多细胞代谢方面以维持细胞稳态的基本途径。我们已知许多疾病中mTOR通路过度活跃，但在平滑脑中，我们发现它实际上是功能不足。”
研究人员随后将类器官暴露于一种增强mTOR通路活性的药物中，结果发现该药物可以防止和逆转类器官皮层板样区域的异常增厚，具体效果取决于药物引入的时间。主要作者Ce Zhang博士表示：“目前在医学上，我们无法在怀孕期间或之后减缓或逆转平滑脑的结构性脑畸形。这限制了我们只能治疗症状，而平滑脑的癫痫发作可能无法通过常规抗癫痫药物得到有效控制。”
由于研究显示mTOR通路在两种不同类型的平滑脑中都受到影响，这表明该通路可能在其他类型的平滑脑中也起作用，甚至可能是整个平滑脑疾病谱系的关键。Zhang博士补充道：“如果这些疾病之间存在共同的通路，无论遗传原因如何，这意味着一种治疗方法，如我们在研究中测试的mTOR激活剂，可能会对整个平滑脑疾病谱系的患者有益。”
未来，研究人员计划进一步研究mTOR通路是否在其他遗传类型的平滑脑中也起作用，并深入探讨mTOR功能不足如何导致平滑脑的具体分子机制。
“这些发现扩展了我们对该通路的认识，强调了健康大脑发育所需的精细平衡。”Louvi博士总结道，“现在我们希望了解当mTOR功能不足时，具体发生了什么分子变化。”
Bilguvar博士补充说，探索mTOR激活剂在这类疾病中的临床应用非常重要，尽管基础发现是该研究项目的持续动力，最终目标仍然是造福患者。
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