加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员在肝癌的发展方面取得了新突破。肝癌是全球第六大常见癌症，也是癌症死亡的第四大原因。该研究发表在《自然》杂志上，揭示了细胞代谢与DNA损伤之间的复杂相互作用，推动了脂肪肝疾病向癌症的进展。这些发现为预防和治疗肝癌提供了新的途径，并对我们理解癌症起源及饮食对DNA的影响具有重要意义。
在过去二十年中，最常见的肝癌形式——肝细胞癌（HCC）的发病率增长了25-30%，其中大部分增长归因于脂肪肝疾病的急剧增加，目前这种疾病影响了25%的美国成年人。大约20%的脂肪肝患者患有严重形式的疾病，称为代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH），这大大增加了患HCC的风险。然而，MASH如何转变为肝癌尚未完全理解。
“从脂肪肝发展到MASH再到肝癌是一个非常常见的场景，其后果可能是致命的。当您患有MASH时，要么会破坏肝脏并需要进行肝移植，要么会进展为通常致命的肝癌，但我们仍然不了解这个过程在亚细胞水平上发生了什么。”加州大学圣地亚哥分校医学院杰出教授Michael Karin博士表示。
研究人员结合使用小鼠模型和人类组织样本及数据库，证明了富含脂肪和糖分的MASH诱导饮食会导致肝细胞中的DNA损伤，使这些细胞进入衰老状态，即细胞仍然存活且代谢活跃但无法再分裂。衰老是对多种细胞应激源的正常反应，在理想情况下，衰老给身体时间修复或消除受损细胞，防止它们更广泛地增殖并变成癌细胞。
然而，正如研究人员发现的那样，这并不是肝细胞（也称为肝细胞）的情况。一些受损的肝细胞在这种过程中存活下来。“这些细胞就像定时炸弹，随时可能重新开始增殖并最终变得癌变。”Karin说道。
“对肿瘤DNA进行全面的基因组分析表明，它们源自由MASH损伤的肝细胞，强调了饮食诱导的DNA损伤与癌症发展的直接联系。”该研究的共同作者、加州大学圣地亚哥分校细胞与分子医学及生物工程副教授、加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心成员Ludmil Alexandrov博士补充道。
这些发现表明，开发新药物以预防或逆转DNA损伤可能是预防肝癌的一种有前途的治疗方法，尤其是在患有MASH的人群中。
“如何将这些发现转化为未来治疗的可能性有几种，但需要更多时间和研究来探索这些想法。”Karin说，“一种假设是高脂饮食可能导致细胞用于构建和修复DNA的原材料失衡，我们可以通过药物或营养化学品纠正这些失衡。另一种想法是开发比现有抗氧化剂更高效、更特异的新抗氧化剂，并使用这些抗氧化剂可以帮助阻止或逆转导致DNA损伤的细胞应激。”
除了为肝癌治疗开辟新的途径外，这项研究还提供了关于衰老与癌症之间关系的新见解。“我们知道衰老会增加几乎所有癌症的风险，而衰老与细胞衰老有关，但这引入了一个悖论，因为衰老本应保护癌症。”Karin说，“这项研究帮助揭示了细胞在经历衰老后重新进入细胞周期的潜在分子生物学机制，我们认为类似的机制可能在广泛的癌症中起作用。”
这些发现还有助于直接量化不良饮食对细胞代谢的有害影响，Karin认为这可以用于指导与脂肪肝相关的公共卫生宣传。“长期来看，不良的快餐饮食可能像吸烟一样危险。”Karin说，“人们需要了解不良饮食不仅仅是改变一个人的外貌，它还会从根本上改变我们的细胞功能，甚至影响到DNA。”
该研究的合著者还包括Li Gu、Yahui Zhu、Shuvro Nandi、Maiya Lee、Kosuke Watari、Breanna Bareng、Masafumi Ohira、Yuxiao Liu、Sadatsugu Sakane、Debanjan Dhar、Souradipta Ganguly、Mojgan Hosseini、Tatiana Kisseleva和Ludmil Alexandrov（后者也是加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院的教授）、Rodrigo Carlessi、The Liver Cancer Collaborative和Janina Tirnitz-Parker（Curtin健康创新研究所）、Consuelo Sauceda和David Gonzalez（加州大学圣地亚哥分校斯卡格斯药学院和药学科学学院）、Marcos Teneche和Peter Adams（Sanford Burnham Prebys）、M. Celeste Simon（Abramson家庭癌症研究中心）。Li Gu和Yahui Zhu在完成加州大学圣地亚哥分校的培训后，在中国成都华西医院的实验室完成了关键实验之一。
该研究部分由美国国立卫生研究院资助（资助编号：R01DK120714、R01DK133448、R01CA234128、R01CA281784、P01CA281819、R01DK133448、R35CA220483、DK099205、R01ES030993、R01ES032547、R01CA269919）。
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