性别差异定义了人类大脑如何老化，而血液中的标志性生物标志物可能强烈暗示认知障碍和痴呆症。根据一项涉及超过500人的全面新研究，这一现象得到了证实。这项研究由美国和加拿大的神经科学家团队进行，他们通过确定血液中的血管生长因子片段——即异常血管生成的残留物，揭示了男性和女性之间大脑老化的差异。科学家们认为，异常的血管生成系统为早期干预神经退行性疾病提供了新的靶点。
正如皮肤出现皱纹和肌肉松弛一样，人体庞大的血管网络也会受到年龄的影响。事实上，随着年龄的增长，健康新血管的生成过程会受到影响，导致异常的血管生成——一种异常且紊乱的新血管形成。美国和加拿大的神经科学家团队通过分析血液中的生物标志物，揭示了男女之间大脑老化的差异。这些科学家建议，异常的血管生成系统为早期干预神经退行性疾病提供了新的靶点。
“异常血管生成可能导致认知功能下降。”该研究的主要作者、神经科学家阿贝尔·托雷斯-埃斯皮诺博士（Dr. Abel Torres-Espin）在发表于《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上的新分析中写道。
许多形式的痴呆症和认知障碍都与大脑中小血管和毛细血管的异常有关。血管性痴呆就是一个典型的例子，这种脑部疾病是由于血管损伤直接引起的。然而，阿尔茨海默病等其他疾病也表现出大脑血管受损的特征。
随着年龄的增长，血管可能会失去弹性并减少密度，这伴随着整体血管生成速度的减慢。虽然这些问题对许多人来说不会变得普遍，但对一些人来说，它们会导致不可逆的大脑疾病。
“随着年龄的增长，多种病理状况会导致从毛细血管到大血管的各种口径血管出现异常。”托雷斯-埃斯皮诺表示。“小血管中的病理状况是最隐秘、最常见且最有害的老化后果之一。”
尽管如此，托雷斯-埃斯皮诺及其同事仍带来了一线希望：他们表示，接下来的任务是进行更多研究，以探讨如何利用异常血管生成作为药物靶点。
在这项新研究中，研究团队分析了脑成像、临床数据以及血管生成的血液标志物，包括血管内皮生长因子（VEGF）家族及其受体。VEGF对于血管生成至关重要，在刺激新血管的生长和发育方面发挥核心作用。
VEGF有多种类型参与血管生成，其中最主要的是VEGF-A，还有VEGF-B、VEGF-C和胎盘生长因子（PlGF）。每种因子都有略微不同的作用和与VEGF受体的结合亲和力。
研究确定了两条主要途径导致大脑异常——异常血管生成和VEGF生长因子在大脑中的性别特异性变化模式。
“一些血管生成标志物的轨迹与年轻女性更好的执行功能和更少的大脑萎缩相关，但在男性中未见这种关联。然而，这些轨迹在75岁时发生了逆转，表明性别和年龄是未来研究中的关键变量。”托雷斯-埃斯皮诺写道。
“我们使用了无监督机器学习和线性混合效应模型，发现了血管生成标志物与大脑老化结果之间的性别差异和年龄依赖性关联。”他继续说道。
研究还发现，不仅仅是血管生成标志物在性别之间显示出差异。例如，约30%的参与者携带APOE4基因型，男性和女性之间存在显著差异。
APOE4与患阿尔茨海默病的风险增加密切相关。在本研究中，男性携带APOE4的比例为34.2%，而女性为25.6%。APOE4还与胆固醇水平升高有关，特别是低密度脂蛋白（LDL），即所谓的“坏”胆固醇，这也与动脉阻塞有关。
在研究开始时，根据临床痴呆评分量表，73%的参与者被认为是功能正常的，没有认知障碍或痴呆的证据。然而，到研究结束时，只有66%的人被认为是功能正常的。研究开始时的平均年龄为71岁，结束时为77岁。
在初次和最后一次访问中，男性和女性的临床痴呆评分量表得分存在统计学上的显著差异。在两次访问中，更高比例的男性表现出认知障碍的迹象。
“大多数关于血管生成和认知障碍的研究集中在模型生物上，”来自加拿大安大略省滑铁卢大学的助理教授托雷斯-埃斯皮诺补充道，指的是动物模型。该团队新发表的研究集中在人类身上——而且还需要更多的这类研究，研究团队表示。
除了滑铁卢大学，还有来自美国领先研究中心的大量医学科学家为这项新研究做出了贡献。科学家们来自加利福尼亚大学旧金山分校、加利福尼亚大学戴维斯分校和纽约市西奈山伊坎医学院等机构。
托雷斯-埃斯皮诺总结说，该团队的研究为其他中心开展类似分析提供了模板，因为“我们在本研究中采用的方法为血管神经退行性疾病的血浆生物标志物研究提供了蓝图，对未来诊断和临床试验干预具有巨大前景。”
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