纽约——六年来，露丝·威尔逊的皮疹、肿胀、发烧和剧烈疼痛被一位又一位医生误诊或轻描淡写地忽视。当一家急诊室准备再次在没有答案的情况下将她送回家时，她恳求再做一次检查，从而挽救了自己的生命。
最后一次紧急测试发现这位马萨诸塞州妇女的肾脏正在衰竭。罪魁祸首？她的免疫系统一直在攻击她自己的身体，而没有人发现这一点。
"我只是希望患者能够有更好的方式获得诊断，而无需经历所有的痛苦，以及那种被忽视和被质疑的感觉，"她说。
威尔逊患有狼疮，因其症状多样而被称为"千面疾病"，她的经历为免疫系统的阴暗面提供了一个缩影。狼疮是众多自身免疫疾病中的一种，影响着多达5000万美国人和全球更多人——难以治疗、发病率上升，是医学界最大的谜团之一。
如今，基于癌症研究和新冠疫情的发现，科学家们正在解码这些致残性疾病的生物学基础。他们发现了导致不同自身免疫疾病的途径，以及看似不相关的疾病之间的联系——希望可以针对病因，而不仅仅是症状。
这是一项艰巨的任务。这种"友军火力"会在多发性硬化症中破坏神经，在类风湿性关节炎中引发关节炎症，在干燥综合征中使眼睛和口腔干燥，在1型糖尿病中破坏胰岛素产生，在肌炎和重症肌无力中削弱肌肉——而在狼疮中，它可以导致全身性的混乱。
名单还在继续：美国国立卫生研究院(NIH)的一项新统计列出了140种自身免疫疾病，许多虽然罕见，但总体上是慢性疾病的主要原因，且常常难以察觉。
"你看起来很正常。人们看到你，不会认为你患有这种可怕的疾病，"43岁的威尔逊说，她一边与疾病抗争，一边通过志愿服务帮助公众甚至医生了解狼疮患者的生活。
尽管仍有许多知识需要学习，但最近的进展让一些专家开始大胆思考，也许治愈或预防至少部分这些疾病的方法正在接近。
在数十项临床试验中，科学家们正在利用患者自身的一些免疫细胞来清除导致狼疮和其他越来越多疾病的异常细胞。这被称为CAR-T疗法，这些"活药物"的早期结果令人鼓舞。第一位狼疮患者于2021年3月在德国接受治疗，据研究人员上个月称，至今仍处于无需药物的缓解期。
而一种名为替普利珠单抗(teplizumab)的药物可以延迟注定会生病的人出现1型糖尿病症状的时间，在他们需要胰岛素之前争取一些时间。鉴于这一"诱人的证据"，NIH新的五年自身免疫研究计划——如果获得资金——敦促在其他潜伏性疾病中寻求类似的干预窗口。
"这可能是我们有史以来在自身免疫领域最激动人心的时期，"纽约大学朗格尼健康中心的风湿病学家阿米特·萨克塞纳博士说。
你的免疫系统有多种重叠的方式来检测和攻击细菌、病毒或其他有害物质。这包括教导关键士兵——T细胞和产生抗体的B细胞——如何区分外来物质和"自己人"。
这是一个微妙的平衡行为，特别是考虑到病原体有时会适应类似人体分子的特征，以便混淆并偷偷通过免疫防御。虽然免疫系统有内置的安全措施来限制任何行为不端的细胞，但当系统失去平衡时，自身免疫疾病就会发生。
涉及不同免疫功能的众多基因可能使人们容易患上常见的自身免疫疾病。这意味着如果一个家庭成员生病，其他人可能面临更高的风险。这些基因可能包括曾经保护我们的祖先免受黑死病等远古威胁的变异，但今天可能转化为过度活跃的免疫系统。
但"基因并不是一切，"NIH国家关节炎和肌肉骨骼皮肤疾病研究所的玛丽安娜·卡普兰博士说。
研究表明，如果一个同卵双胞胎患上自身免疫疾病，另一个并不一定会生病。触发免疫反应的非遗传因素起着重要作用，如感染、某些药物、吸烟、污染物。在狼疮中，即使是严重的晒伤也受到怀疑。
"在某个时候，会有第二次或第三次打击，免疫系统会说，'够了，我无法再处理这些伤害了，'"负责系统性自身免疫研究的卡普兰说。
而且女性比男性更容易患上自身免疫疾病，可能是因为雌激素或她们额外的X染色体。这在狼疮中尤为明显；女性占病例的90%，通常是像威尔逊这样的年轻女性。
她在20多岁时开始出现晕厥和全身皮疹，并在两次怀孕期间加剧。带着年幼的孩子，她因发烧、肿胀、关节和背痛看了各种医生，直到那次命运攸关的急诊室就诊，她要求进行尿液检查。
数月艰苦的治疗挽救了她的肾脏。但十多年后，这位马萨诸塞州利特尔顿的女性仍然每天与狼疮带来的疼痛生活在一起。深度疲劳和脑雾——注意力不集中、短期记忆困难、多任务处理能力下降——时好时坏。
近年来，治疗方法有所改善，从高剂量类固醇和广泛抑制免疫系统的药物，到包括针对特定分子的额外选择。威尔逊每月接受一次针对狼疮的静脉注射治疗，并服用约六种日常药物来缓解她过度活跃的免疫系统和相关症状。
更糟糕的是所谓的"发作"，即症状突然且明显恶化。对威尔逊来说，它们会带来突然的高烧、肿得无法行走的腿、更剧烈的疼痛，持续数天至一周。它们影响她在医学实验室的工作以及与丈夫、十几岁的儿子和上大学的女儿共处的时间。
"这不是糟糕的生活，只是糟糕的一天，"她告诉自己以度过难关。
NIH科学家卡普兰对日常挣扎有生物学解释：与感冒或流感期间引起疼痛和疲劳的相同炎症蛋白，持续流经系统性自身免疫疾病（如狼疮）患者的体内。
"这些是我的宝贝，"NIH卡普兰实验室的研究员贾斯汀·邝博士说，他仔细检查培养箱中的细胞。
邝正在进行一项非常棘手的工作，许多实验室都不这样做：他正在培养中性粒细胞，这是人体最常见的白细胞。
它们是第一反应者，会迅速赶到受伤或感染部位，卡普兰怀疑它们是最早失控并触发某些自身免疫疾病的免疫细胞之一。
如何触发？某些类型的中性粒细胞会喷出它们的内部物质，形成粘性的蜘蛛网状结构，以捕捉和杀死病原体。中性粒细胞在此过程中死亡。
但卡普兰说，狼疮和一些其他疾病的患者体内含有异常的中性粒细胞，它们形成了过多的网。她的团队正在调查其他免疫防御是否错误地将由此产生的碎片视为外来物质，从而引发连锁反应。
"我们认为这是一个基本的初始过程，"卡普兰说。"我们正试图找出为什么会发生这种情况，为什么在女性中更常见，以及我们能否制定策略来阻止这一点，而不损害我们抵御感染的能力。"
另一个共同特征：许多自身免疫疾病患者，尤其是女性，往往在异常年轻的年龄遭受心脏病发作和中风。卡普兰的研究表明，这些恰当地命名为NETS（中性粒细胞胞外陷阱）的结构可能是关键——通过损害血管并促使通常在老年人中看到的动脉硬化。
但中性粒细胞在体外存活时间不长，从狼疮患者血液中测试成熟的中性粒细胞不会显示它们是如何出错的——邝的"婴儿"中性粒细胞可能有助于解决这个问题。
无论是什么触发了它，狼疮的症状令人费解地多变，治疗方法可以让一些患者无症状，但对其他人无效。
这表明"狼疮不是一种单一的疾病，"卡普兰说。"我们所说的狼疮可能代表了许多具有某些共同因素的不同状况。"
如何对狼疮进行亚型分类尚不清楚。但另一种疾病，类风湿性关节炎，可能提供线索。RA最常被疼痛变形的手指所认识，它可以攻击任何关节，甚至一些器官，有时会留下肺部疤痕。
与狼疮一样，RA治疗是试验和错误的，科学家们正在探索不同的潜在因素来解释原因。在一项研究中，一个国际团队使用患者关节组织的微小样本，基于细胞的模式、它们的聚类方式及其活动，确定了RA的六种炎症亚型。
"这改变了我们对这种疾病的看法，"西北大学风湿病学主任哈里斯·珀尔曼说。现在研究人员正在比较患者开始新药前后关节组织中的细胞，以查看它们是否可以帮助指导治疗选择。
威尔逊学会了在户外涂抹防晒霜、戴大帽子，以及如何分配她的精力，以避免发作。当她的孩子们足够大可以上学时，她也重返校园，获得了学位，从而找到了实验室研究和数据科学工作——并更好地理解了自己的疾病及其治疗方法。
有一天，她当时的风湿病学家问她是否愿意回答一些医学生的提问。威尔逊记得许多人知道"教科书上狼疮的样子"，但不了解患者的视角。
"我意识到，天哪，我需要开始谈论这个问题。"
去年二月的一个晚上，威尔逊终于见到她的一些在线狼疮支持小组成员时，既紧张又兴奋。在UMass Chan医学院，威尔逊拥抱了两位女性和两位男性。他们分享了症状和治疗方法——以及对善意的亲戚敦促他们多睡觉来对抗狼疮疲劳的无奈故事，而休息无法战胜这种疲劳。
一个月后，威尔逊前往华盛顿参加狼疮研究联盟组织的会议，在那里她敦促科学家和制药公司研究人员重视患者关于他们日常生活中变化的报告，例如新疗法是否有助于改善脑雾。
"衡量身体症状和血液标志物的药物研究'只捕捉到了故事的一半，'"她说。"如果一种治疗方法让我思路清晰，能够参与我的生活，成为我知道自己在这一切之下应该是的那个人，那么这与减少炎症同样重要。"
虽然她的医生目前不建议尝试实验性治疗，但威尔逊最近加入了狼疮里程碑研究，该研究将追踪3500名患者的生物样本，以更好地了解疾病变异。每当发作时，威尔逊都会刺破手指采集血样分享。
"对我来说，成为患者的代言人也很重要，因为我想到自己，以及刚开始时的孤独，"威尔逊说。很长一段时间，"我从不想谈论它。尤其是我的孩子，我希望他们知道我会没事的。所以你涂上化妆品、口红和三种遮瑕膏，继续前行。"
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