阿尔茨海默病（AD）是一种导致记忆丧失和认知能力下降的毁灭性疾病，目前尚无治愈性治疗方法。在生活方式因素中，体育锻炼可能是保护大脑健康的最强有力因素之一。越来越多的证据表明骨骼肌功能与认知健康相关。佛罗里达大西洋大学与其在诺和诺德基金会基础代谢研究中心的合作者进行的开创性研究将这一证据提升到了新的水平，揭示了对抗阿尔茨海默病的关键可能不仅在于大脑——还在于我们的肌肉。
这一发现的核心是组织蛋白酶B（Ctsb），这种蛋白质长期以来在癌症和脑损伤研究中被关注，但它还作为一种肌动蛋白发挥作用——即运动过程中肌肉释放的一种可以影响记忆功能的分子。
肌肉基因疗法展现希望
这项发表在《衰老细胞》杂志上的新研究调查了通过基因疗法在肌肉中特异性表达Ctsb是否能保护阿尔茨海默病小鼠模型的大脑功能。在此方法中，小鼠被给予一种病毒载体——一种含有Ctsb基因的无害工程病毒，该病毒进入肌细胞并在组织中表达Ctsb。这些小鼠携带的人类基因突变模拟了该疾病的关键症状，包括记忆丧失和淀粉样蛋白病理。
研究结果令人瞩目。肌肉中接受Ctsb治疗的小鼠没有出现与阿尔茨海默病相关的典型记忆缺陷。此外，对学习和记忆至关重要的大脑区域海马体中的新神经元生长得到了保留。事实上，它们的大脑、肌肉和血液蛋白质谱更接近健康小鼠。这表明增加肌肉组织中的Ctsb可能提供对抗阿尔茨海默病影响的保护。
"我们的研究首次表明，在肌肉中特异性表达组织蛋白酶B可以防止阿尔茨海默病小鼠模型中的记忆丧失并维持大脑功能，"论文通讯作者、佛罗里达大西洋大学查尔斯·E·施密特医学院生物医学科学副教授、FAU斯泰尔斯-尼科尔森脑研究所(SNBI)成员Henriette van Praag博士说。
"我们的发现表明，通过基因疗法，甚至可能是药物或运动调节肌肉Ctsb——可以通过促进脑细胞生长、恢复蛋白质平衡和重新平衡大脑活动来减缓或逆转记忆衰退。"
意外结果与未来方向
有趣的是，该治疗并未减少阿尔茨海默病的标志性特征，如炎症或斑块，这些通常被认为是主要的治疗靶点。尽管存在这些持续的疾病迹象，大脑功能仍得到改善，表明Ctsb可能通过迄今为止探索甚少的途径支持记忆和认知——可能是通过恢复大脑产生对成年神经发生、突触可塑性以及学习和记忆至关重要的蛋白质的能力。
"我们早就知道体育活动有益于大脑，但这项研究使我们更接近于理解这一过程在分子层面是如何发生的，"共同通讯作者、哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心副教授Atul S. Deshmukh博士说。
"肌肉不仅仅是一种机械组织——它是与大脑进行有力沟通的媒介。这为利用身体自身生物学来对抗神经退行性疾病的新治疗方法开辟了令人兴奋的可能性。"
然而，这种效果在健康小鼠中并不相同。当Ctsb给予没有阿尔茨海默病的小鼠时，似乎损害了它们的记忆，这可能是由于健康小鼠与阿尔茨海默病小鼠肌肉对基因治疗载体的不同处理所致。
尽管还需要更多研究，特别是在人类身上，但这项研究增加了一项不断增长的证据，表明肌肉和大脑是紧密相连的——改善肌肉健康可能提供治疗甚至预防神经退行性疾病的新方法。
"虽然我们还有很多要学习的，但我们的工作强化了一个强有力的观点：保护大脑的路径可能始于身体，"van Praag说。"针对肌肉可能有潜力成为一种新颖、低成本、非侵入性的神经退行性疾病治疗干预措施，使许多患者都能获得。"
研究合著者包括第一作者Alejando Pinto（SNBI）；哥本哈根大学的Hazal Haytural博士；以及SNBI的Cassio Morais Loss博士。其他合著者代表施密特医学院；查尔斯·E·施密特科学学院、SNBI、哥本哈根大学、北卡罗来纳大学教堂山分校，以及法国瓦尔邦纳的蔚蓝海岸大学和法国国家科学研究中心分子与细胞药理学研究所。
"这些研究代表了理解运动，特别是肌肉衍生分子如何支持大脑健康的机制的重要一步，"SNBI执行主任、神经科学David J.S. Nicholson杰出教授、施密特医学院生物医学科学教授Randy Blakely博士说。
"通过展示来自我们肌肉的信号可以深刻影响记忆和认知，这项工作大大增加了我们对身体与大脑之间复杂联系的了解。这项工作不仅与治疗阿尔茨海默病的新药物相关，而且也是如何识别来自健康生活方式机会的生物因素并可能支持应对衰老挑战的韧性的有力例证。"
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