多年来，医生们一次又一次地误诊或忽视露丝·威尔逊的皮疹、肿胀、发烧和严重疼痛。在急诊室即将再次将她打发回家、不给予答案时，她恳求再做一次检查，从而挽救了自己的生命。
那次最后一搏的检查发现这位马萨诸塞州妇女的肾脏正在衰竭。罪魁祸首？她的免疫系统多年来一直在攻击她自己的身体，却无人察觉。
"我只是希望患者能够有一种更好的方式获得诊断，而不必经历所有的痛苦、忽视和情感操控，"她说。
威尔逊患有红斑狼疮（lupus），这种疾病因其症状的多样性而被昵称为"千面疾病"，她的经历展示了免疫系统阴暗面的一个缩影。红斑狼疮是众多自身免疫疾病中的一种，影响着多达5000万美国人及全球数百万人——难以治疗、日益增多，是医学界最大的谜团之一。
现在，基于癌症研究和新冠疫情的发现，科学家们正在解码这些致残性疾病背后的生物学机制。他们正在发现导致不同自身免疫疾病的途径，以及看似不相关的疾病之间的联系——希望能针对病因而非仅仅治疗症状。
这是一项艰巨的任务。这种"友军火力"在多发性硬化症中肆虐神经，在类风湿关节炎（rheumatoid arthritis）中引发关节炎症，在干燥综合征（Sjögren's disease）中使眼睛和口腔干涸，在1型糖尿病中破坏胰岛素产生，在肌炎和重症肌无力中削弱肌肉——而在红斑狼疮中，它可能导致全身性破坏。
名单还在继续：美国国立卫生研究院（NIH）的一项新统计列出了140种自身免疫疾病，许多罕见但总体上是主要的慢性疾病原因，且常常难以察觉。
"你看起来很正常。人们看到你，不会认为你患有这种可怕的疾病，"43岁的威尔逊说道，她一边平衡着疾病，一边做志愿者帮助公众甚至医生了解红斑狼疮患者的生活。
尽管仍有许多需要学习的东西，但最近的进展使一些专家敢于思考，治愈或预防至少部分这些疾病的方法可能正在接近。
在数十项临床试验中，科学家们正在利用患者自身的一些免疫细胞来清除引发红斑狼疮和其他越来越多疾病的失控细胞。这被称为CAR-T疗法，早期使用这些"活体药物"的结果令人鼓舞。2021年3月，德国治疗了第一位红斑狼疮患者，研究人员上个月表示，该患者至今仍处于无需药物的缓解期。
一种名为"teplizumab"的药物可以延迟注定会患病的人群中1型糖尿病症状的出现，为他们需要胰岛素之前争取一些时间。美国国立卫生研究院引用这一"诱人的证据"，在其新的五年自身免疫研究计划中（如果获得资金）敦促在其他潜在疾病中寻求类似的干预窗口。
"这可能是我们在自身免疫领域有史以来最激动人心的时刻，"纽约大学朗格尼健康中心的风湿病学家阿米特·萨克塞纳（Amit Saxena）博士说。
内部工作
你的免疫系统有多种重叠的方式来检测和攻击细菌、病毒或其他不良因子。这包括教导关键士兵——T细胞和抗体产生B细胞——如何区分什么是外来的，什么是"你"的。
这是一个微妙的平衡行为，特别是考虑到病原体有时会适应类似于人体分子的特征，以便混淆并躲过免疫防御。尽管免疫系统有内置的安全措施来遏制任何行为不端的细胞，但当系统失衡时，自身免疫疾病就会发生。
涉及不同免疫功能的众多基因可能使人们容易患上常见的自身免疫疾病。这意味着如果一个家庭成员生病，其他人可能面临更高的风险。这些基因可能包括曾经保护我们祖先免受黑死病等古老威胁的变体，但如今可能导致过度活跃的免疫系统。
但"基因并不是一切，"美国国立卫生研究院国家关节炎和肌肉骨骼皮肤病研究所的玛丽安娜·卡普兰（Mariana Kaplan）博士说。
研究表明，如果一个同卵双胞胎患上自身免疫疾病，另一个并不保证会生病。触发免疫反应的非遗传因素起着重要作用，如感染、某些药物、吸烟、污染物。在红斑狼疮中，甚至一次严重的晒伤都值得怀疑。
"在某个时候，会有第二次或第三次打击，免疫系统会说'够了，我无法再处理这些侵害了'，"负责系统性自身免疫研究的卡普兰说。
女性比男性更容易患自身免疫疾病，可能是因为雌激素或额外的X染色体。在红斑狼疮中这一点尤为明显；女性占病例的90%，通常是像威尔逊这样的年轻患者。
晕厥和全身皮疹在她20多岁时开始，并随着两次怀孕而加剧。带着年幼的孩子，她因为发烧、肿胀、关节和背部疼痛看了各种医生，直到那次命运攸关的急诊室就诊，她要求进行尿液检查。
数月艰苦的治疗挽救了她的肾脏。但十多年后，这位马萨诸塞州利特尔顿（Littleton）的妇女仍然每天与红斑狼疮带来的疼痛生活在一起。深度疲劳和脑雾——集中注意力、短期记忆、多任务处理困难——时好时坏。
近年来，治疗方法有所改进，从大剂量类固醇和广泛抑制免疫系统的药物，到包括针对特定分子的额外选择。威尔逊每月接受一次针对红斑狼疮的静脉注射治疗，并服用约六种日常药物来缓解她过度活跃的免疫系统和相关症状。
更糟糕的是所谓的"发作"，症状突然且明显恶化。对威尔逊来说，它们带来突发高烧、腿肿得无法行走、疼痛加剧，持续数天到一周。这些发作影响她在医学实验室的工作以及与丈夫、十几岁的儿子和上大学的女儿共处的时间。
"这不是糟糕的生活，只是糟糕的一天，"她告诉自己以度过难关。
NIH科学家卡普兰对这种日常挣扎有生物学解释：与感冒或流感期间引起疼痛和疲劳的相同炎症蛋白，持续在像红斑狼疮这样的系统性自身免疫疾病患者体内流动。
寻找根本原因
"这些是我的宝贝，"NIH卡普兰实验室的研究员贾斯汀·邝（Justin Kwong）博士说，他仔细检查培养箱中的细胞。
邝正在执行一项在许多实验室都不常进行的棘手工作：他正在培养中性粒细胞（neutrophils）群，这是人体最常见的白细胞。
它们是第一时间赶到受伤或感染部位的"第一反应者"，卡普兰怀疑它们是最早失控并触发某些自身免疫疾病的免疫细胞之一。
如何触发？某些类型的中性粒细胞喷出内部物质，形成粘性的蜘蛛网状结构来困住和杀死病原体。中性粒细胞在此过程中死亡。
但卡普兰说，红斑狼疮和其他一些疾病的患者体内存在异常的中性粒细胞，它们形成了过多的网。她的团队正在研究其他免疫防御是否错误地将由此产生的碎片视为外来物，从而引发连锁反应。
"我们认为这是一个基本的初始过程，"卡普兰说。"我们正在尝试找出为什么会发生这种情况，为什么在女性中更频繁发生，以及我们能否想出策略来阻止这种情况，而不损害我们抵御感染的方式。"
另一个共同特征：许多自身免疫疾病患者，尤其是女性，往往在异常年轻的年龄遭受心脏病发作和中风。卡普兰的研究表明，这些恰当地被称为"中性粒细胞胞外陷阱"（NETS）的物质可能是关键——通过损害血管并促使硬化动脉，这通常见于老年人。
但中性粒细胞在体外存活时间不长，从红斑狼疮患者血液中测试成熟的中性粒细胞无法显示它们是如何出错的——邝的"宝贝"中性粒细胞可能会有所帮助。
剖析患者差异
无论触发因素是什么，红斑狼疮的症状令人费解地多变，治疗方法可能使一些患者无症状，但对其他人却无效。
这表明"红斑狼疮不是一种单一的疾病，"卡普兰说。"我们所说的红斑狼疮可能代表了许多具有某些共同因素的不同状况。"
如何对红斑狼疮进行亚型分类尚不清楚。但另一种疾病，类风湿关节炎，可能提供线索。类风湿关节炎可能最佳被疼痛变形的手指所识别，它可以攻击任何关节甚至某些器官，有时会损伤肺部。
与红斑狼疮一样，类风湿关节炎的治疗是试错的，科学家们正在探索不同的潜在因素来解释原因。在一项研究中，一个国际团队使用患者关节组织的微小样本，根据细胞模式、它们的聚集方式及其活性，确定了六种类风湿关节炎的炎症亚型。
西北大学风湿病学主任哈里斯·珀尔曼（Harris Perlman）说："这改变了我们对这种疾病的看法。"他说，现在研究人员正在比较患者开始新药物前后关节组织中的细胞，以查看它们是否有助于指导治疗选择。
与红斑狼疮共处
威尔逊学会了在户外涂抹防晒霜、戴大帽子，以及如何分配精力以避免发作。当她的孩子们上学后，她也重返校园，获得了学位，最终进入实验室研究和数据科学工作——并对自己的疾病及其治疗有了更好的理解。
有一天，她当时的风湿病学家问她是否愿意回答一些医学生的提问。威尔逊记得，他们中的许多人知道"教科书上红斑狼疮的样子"，但不了解患者视角。
"我意识到，天哪，我需要开始谈论这个。"
现在的样子是：去年二月的一个晚上，威尔逊终于见到她在线红斑狼疮支持小组的一些成员时，既紧张又兴奋。在UMass Chan医学院，威尔逊热情地拥抱了这两位女性和两位男性。他们分享了症状和治疗方法——以及对好心亲戚敦促他们多睡觉以对抗红斑狼疮疲劳（休息无法克服）的遗憾故事。
一个月后，威尔逊前往华盛顿参加狼疮研究联盟组织的会议，在那里她敦促科学家和制药公司研究人员重视患者对他们日常生活中变化的报告，例如新疗法是否有助于脑雾。
"仅测量身体症状和血液标志物的药物研究'只捕捉到了一半的故事'，"她说。"如果一种治疗让我思维清晰，能够参与我的生活，成为我知道自己在这一切之下应该是的那个人，那么这与减轻炎症同样重要。"
虽然她的医生目前不推荐实验性治疗，但威尔逊最近加入了狼疮里程碑研究（Lupus Landmark Study），该研究将跟踪3500名患者的生物样本，以更好地了解疾病变异。每当发作时，威尔逊都会刺破手指采集血液样本分享。
"对我来说，成为患者的代言人也很重要，因为我想到自己在最初是多么孤独，"威尔逊说。很长一段时间，"我从来不想谈论它。尤其是我的孩子，我希望他们知道我会没事的。所以你涂上化妆品、口红和三种色调的眼部遮瑕，继续前行。"
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