核心发现
- 研究鉴定出新型风险基因座1q21.2，其核心变异位点rs16837903靠近细胞凋亡调控基因MCL1，具有保护效应
- 特发性肺纤维化（IPF）与重症新冠的遗传相关性达0.39，发现MUC5B、ATP11A和DDP9等共享基因位点
- ANGPTL7基因存在潜在关联，由罕见功能缺失变异驱动，显著增加IPF发病风险
- 多性状荟萃分析揭示2p16.1位点的BCL11A基因具有保护效应，该基因参与造血及免疫细胞发育
大规模基因组研究已发现特发性肺纤维化（IPF）的新遗传风险因素，并证实其与重症新冠存在显著的通路重叠，为疾病生物学机制提供了新见解，同时指明了潜在的共性治疗靶点。
研究团队整合全基因组测序数据与全球现有数据库，发表在《eBioMedicine》杂志的成果生成了迄今最全面的IPF常见及罕见遗传变异图谱。尽管过去十年已发现多个基因关联，但IPF的可遗传风险仍有大部分未被解释。研究团队通过结合英国10万人基因组计划的全基因组测序数据与11700余例患者及140万对照的荟萃分析，实现了精细尺度的变异定位和罕见变异负担检测。
分析发现此前未报道的风险基因座1q21.2，其核心变异位点rs16837903具有保护效应，位于已知细胞凋亡调控基因MCL1附近。该关联在独立队列中得到验证，增强了其反映真实生物信号的可信度。研究团队因MCL1在细胞存活通路中的作用及其在纤维化肺病患者上皮细胞中的表达升高而展开探索，但体外实验显示MCL1药理学抑制并不能选择性清除衰老上皮细胞，提示单独靶向该通路可能无法产生治疗获益。
研究者指出：“若MCL1是1q21.2关联的效应基因，则结果表明上皮细胞可能并非抗MCL1策略诱导衰老细胞清除效应以改善IPF患者预后的首要靶点。采用抗MCL1策略靶向其他细胞类型可能产生有益效果，需进一步研究验证这些问题。”
第二个潜在新基因座8q22.1也被发现，但经统计学校正后未获验证，其贡献尚不确定。除常见变异外，全基因组测序数据支持罕见变异负担检测，揭示ANGPTL7基因存在引人注目的关联，由单一功能缺失变异rs143435072驱动。该变异显示比值比近29（28.8；95%置信区间8.51-97.4），尽管人群频率较低，但显著增加IPF风险。
研究还重新审视IPF与重症新冠的遗传重叠，发现遗传相关性为0.39（95%置信区间0.25-0.53）。鉴定出六个相同遗传变异可能同时导致两种疾病的基因位点，包括先前已报道的MUC5B、ATP11A和DDP9共享信号，以及新发现的MCL1、DSP和RHBDF1附近重叠基因座。值得注意的是，某些变异对两种疾病产生同向效应，提示共享病理机制；而另一些则呈现差异，凸显疾病特异性通路。
通过多性状荟萃分析，研究团队在2p16.1位点发现额外关联，指向BCL11A基因——造血和免疫细胞发育的调控因子。研究者写道：“2p16.1位点的关联信号具有保护效应，其核心变异位点rs1123573位于BCL11A基因内含子中。BCL11A是一种锌指蛋白转录因子，参与胎儿向成人血红蛋白转换的调控，对淋巴细胞发育至关重要，此前已与多种疾病相关联。”
先前研究已探索新冠与IPF的重叠，一项研究指出两者存在以髓系细胞过度激活、淋巴细胞反应受损及成纤维细胞增殖为特征的共享病理生理机制。
参考文献
- Kousathanas A, Odhams CA, Cook J等. 常见及罕见变异分析揭示特发性肺纤维化的遗传因素及其与重症新冠的共同病因. eBioMedicine. 2025年11月27日在线发表. doi:10.1016/j.ebiom.2025.106048
- Mara G, Ninii G, Frent SM, Cotoraci C. 新冠与特发性肺纤维化的血液学及免疫学重叠. J Clin Med. 2025;14(15):5229. doi:10.3390/jcm14155229
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