特拉维夫：以色列与荷兰研究人员公布了一项突破性技术，使科学家能够精确测量与阿尔茨海默病相关的毒性蛋白团块。该技术长期难以实现，有望为研究乃至最终诊断痴呆症开辟新途径。
这项名为FibrilPaint结合FibrilRuler测试的技术，首次实现直接测量悬浮于液体中的Tau淀粉样纤维长度，即使在极低浓度下也能完成。由于这些纤维的积聚与生长与阿尔茨海默病及相关痴呆症密切相关，对其尺寸的量化能力代表该领域的重大进展。
研究由耶路撒冷希伯来大学（Hebrew University of Jerusalem）化学研究所的阿萨夫·弗里德勒（Assaf Friedler）教授与乌特勒支大学（Utrecht University）的斯特凡·G·D·鲁迪格（Stefan GD Rudiger）教授共同领导，成果发表于同行评议期刊《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）。
阿尔茨海默病及其他多种神经退行性疾病以大脑中Tau蛋白的异常积聚为标志。Tau蛋白本是大脑中维持神经细胞内部结构与功能的正常必需蛋白，但当其发生形态改变并开始异常团聚时便产生问题。随着时间推移，这些蛋白错误折叠并组装成延长的淀粉样纤维，其结构被认为与疾病进展密切相关。尽管至关重要，科学家们一直难以在真实生物条件下直接测量溶液中的纤维长度。
"Tau纤维的长度不仅是细节问题——它是疾病进程的关键参数，"弗里德勒表示，"此前在溶液中直接测量纤维尺寸极其困难，尤其在真实生物样本中微小的浓度下。"
现有技术大多依赖显微镜或批量生化方法，需消耗大量材料、将纤维移出自然环境，或仅提供间接尺寸估算。这些限制使科学家难以观察纤维如何生长、断裂或对潜在药物及生物通路产生反应。
新技术核心是FibrilPaint1——一种设计为高选择性荧光探针的22氨基酸短肽。与传统染料不同，FibrilPaint1能紧密结合淀粉样纤维，同时忽略尚未聚集的单体Tau蛋白，使研究人员能在复杂样本中区分有害结构与无害蛋白。
"我们想要一把智能钥匙般的探针，"鲁迪格解释道，"它能识别淀粉样纤维（包括极早期纤维），同时忽略拥挤的生物环境。FibrilPaint1正实现了这一点。"
该探针可识别多种Tau纤维，包括源自阿尔茨海默病、皮质基底节变性及额颞叶痴呆患者的纤维。它还能结合其他疾病相关淀粉样蛋白（如淀粉样蛋白β、α-突触核蛋白和亨廷顿蛋白）形成的纤维，同时对血液血清、细胞裂解液或非淀粉样聚集体表现出可忽略的背景结合。
为将此选择性探针转化为定量测量工具，研究人员将其与微流控技术"流动诱导分散分析"结合。在FibrilRuler测试中，FibrilPaint1与溶液中的纤维结合，样本流经微型毛细管。荧光信号在流动中的扩散方式揭示了纤维-探针复合物的有效尺寸，使研究人员能直接计算纤维长度。
"这本质上是流体内部的分子标尺，"弗里德勒强调，"我们无需再将纤维固定在表面或依赖大量材料，可直接在溶液中量化纤维长度。"
研究团队仅使用亚微升级样本，便测得Tau纤维从少至4个分子层到超过1,100层的范围，即使在纳摩尔浓度下也能实现。研究人员指出，该水平的灵敏度与分辨率此前在溶液中的淀粉样纤维测量中从未达成。
该技术对阿尔茨海默病及相关痴呆症的基础研究具有即时价值。通过使科学家能在极低浓度及复杂生物混合物中直接测量溶液中的Tau纤维长度，该方法实现了对这些毒性蛋白结构形成、生长及断裂过程的紧密追踪。研究人员现可研究纤维发育的最早阶段，比较不同疾病或患者样本中的纤维，并观察环境条件如何影响纤维行为——所有过程均在更贴近人体真实状况的条件下进行。
除基础研究外，该方法还可加速药物开发并为未来诊断提供依据。
长远来看，"若我们能直接测量患者材料（如脑脊液）中的淀粉样纤维尺寸，或将获得痴呆症的新类型生物标志物，"鲁迪格指出。
弗里德勒强调，临床应用仍需进一步开发与验证。
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