研究人员来自慕尼黑亥姆霍兹研究中心、慕尼黑工业大学和慕尼黑大学医院，他们发现了一种保护神经细胞免受过早死亡（称为铁死亡）的机制。该研究首次提供了分子证据，证明铁死亡可以在人脑中驱动神经退行性疾病。这些发现为开发未来疗法开辟了新途径——特别是针对严重的早发性儿童痴呆症。
保护神经细胞的酶
为什么神经元会在痴呆症中死亡——这个过程能否减缓？由慕尼黑亥姆霍兹研究中心代谢与细胞死亡研究所所长、慕尼黑工业大学转化氧化还原生物学讲席教授马库斯·康拉德（Marcus Conrad）领导的国际团队现在在《细胞》杂志上描述了神经元如何保护自己免受铁死亡。
这一防御机制的核心是一种名为谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的含硒酶。编码GPX4的基因中的单个突变可以破坏该酶功能的一个关键且先前未知的组成部分。在受影响的儿童中，这会导致严重的早发性痴呆症。当GPX4完全功能正常时，它会将一个短蛋白环——一种"鳍"——插入神经元细胞膜的内侧，使酶能够中和称为脂质过氧化物的有害物质。
沿着细胞膜"冲浪"
"GPX4有点像冲浪板，"康拉德说。"它的'鳍'浸入细胞膜中，沿着内表面滑行，迅速中和脂质过氧化物。"在早发性痴呆症儿童中发现的单一错义突变改变了这种鳍状蛋白环：酶不能再正确插入膜中以发挥其保护细胞的功能。脂质过氧化物随后自由地损伤膜，触发铁死亡和细胞破裂，神经元死亡。
这项研究始于美国三名患有极其罕见的早发性儿童痴呆症的儿童。这三名儿童都携带相同的GPX4基因变化，称为R152H突变。研究人员利用一名患病儿童的细胞样本，能够更详细地研究该突变的影响，并将这些细胞重新编程回类似干细胞的状态。从这些重新编程的干细胞中，他们随后生成了皮层神经元和类似早期脑组织的三维组织结构——所谓的脑类器官。
实验证据证实：没有功能性GPX4，痴呆症会发展
为了了解在整个生物体层面上发生的情况，研究团队随后将R152H突变引入小鼠模型，从而特异性地改变不同类型的神经细胞中的GPX4酶。由于GPX4功能受损，这些动物逐渐发展出严重的运动障碍，大脑皮层和小脑中的神经元死亡，以及大脑中明显的神经炎症反应——这种模式与受影响儿童的观察结果非常相似，并且与神经退行性疾病特征高度一致。
同时，研究人员分析了实验模型中哪些蛋白质的丰度发生了变化。他们观察到与阿尔茨海默病患者中看到的惊人相似的模式：在阿尔茨海默病中增加或减少的许多蛋白质在缺乏功能性GPX4的小鼠中同样失调。这表明铁死亡应激不仅可能在这一罕见的早发性障碍中起作用，而且可能在更常见的痴呆症形式中也起作用。
对痴呆症病因的新观点
"我们的数据表明，铁死亡可以是神经元死亡的驱动力——而不仅仅是一种副作用，"该研究的第一作者之一，斯文娅·洛伦茨博士（Svenja Lorenz）说。"到目前为止，痴呆症研究通常集中在大脑中的蛋白质沉积物，即所谓的β淀粉样蛋白斑块上。我们现在更加强调导致这种退化的细胞膜损伤。"
初步实验还表明，使用特异性抑制铁死亡的化合物，可以在细胞培养和小鼠模型中减缓由GPX4丧失触发的细胞死亡。"这是一个重要的原理证明，但还不是一种治疗方法，"慕尼黑大学医院的肾病学家、共同第一作者托比亚斯·赛布特博士（Tobias Seibt）说。该研究的另一位第一作者亚当·瓦伊达博士（Adam Wahida）补充道："从长远来看，我们可以设想通过基因或分子策略来稳定这一保护系统。不过，目前我们的工作显然仍处于基础研究领域。"
基础研究有助于从根本上理解疾病
该研究是多年来发展起来的研究网络的成果，该网络汇集了遗传学、结构生物学、干细胞研究和神经科学，全球多个地点有数十名科学家参与。"我们花了将近14年时间，才将一种单酶的尚未被认识的小结构元素与一种严重的人类疾病联系起来，"马库斯·康拉德说。"像这样的项目生动地证明了为什么我们需要长期资助基础研究和国际多学科团队，如果我们真的要理解痴呆症和其他神经退行性疾病等复杂疾病。"
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