背景 心房颤动（AF）是中风、心血管发病率和死亡率的主要原因。心房心肌病以进行性的代谢、电和结构变化为特征，形成了驱动AF的心律失常基质。定义心房心肌病过程的关键驱动因素对于能够减轻AF进展的靶向治疗至关重要。本文探讨了ERBB4表达减少如何促进左心房心肌病的发展。
方法 我们分析了克利夫兰诊所生物样本库，比较了按AF诊断分组的患者左心房ERBB4水平。为了研究ERBB4水平降低对心房组织基质的影响，我们使用Mlc2a（肌球蛋白轻链2a）-Cre构建了心脏特异性Erbb4缺陷小鼠模型。进行了全面的生理评估。在Erbb4半合子小鼠模型中对左心房进行转录组分析，并与人类心房数据集进行比较。对关键失调通路进行了分子验证。
结果 我们发现AF患者的左心房ERBB4水平降低。成年心肌细胞特异性Erbb4杂合子（Erbb4fl/+；Mlc2a-Cre）小鼠表现出P波持续时间延长，而无心室功能障碍。Erbb4半合子小鼠的左心房转录组分析显示与纤维化、细胞凋亡和凝血相关的通路上调，以及与脂肪酸代谢和线粒体功能相关的通路下调，这与压力超负荷小鼠模型中观察到的变化相似。跨物种转录组比较显示，成人人类心房和Erbb4半合子小鼠中ERBB4相关基因表达和功能通路有显著重叠。通过蛋白质和功能检测验证了转录组数据，显示突变左心房组织中纤维化、细胞凋亡和氧化应激增加。
结论 AF患者的左心房ERBB4水平降低。Erbb4缺陷小鼠模型和人类心房转录组分析突显了ERBB4在支持正常心房代谢同时保护心房免受炎症、细胞凋亡和纤维化方面的作用。
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