对于炎症性肠病患者来说，抗生素犹如一把双刃剑。通常用于肠道炎症发作的广谱药物往往会同时杀死有益微生物和有害微生物，有时会随着时间推移加重症状。在对抗肠道炎症时，你并不总是希望用大锤来解决小刀的问题。
麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）和麦克马斯特大学的研究人员发现了一种采取更精准方法的新型化合物。这种名为enterololin的分子能够抑制与克罗恩病发作相关的细菌群，同时使肠道微生物组基本保持完整。研究团队利用生成式人工智能模型绘制了该化合物的作用机制，这一过程通常需要数年，但在此次研究中被加速至仅需数月。
"这一发现揭示了抗生素开发中的一个核心挑战，"该研究新论文的主要作者、麦克马斯特大学生物化学与生物医学科学助理教授、麻省理工学院阿卜杜勒·拉蒂夫·贾米尔健康机器学习诊所研究员乔恩·斯托克斯表示，"问题不在于找到能在培养皿中杀死细菌的分子——我们长期以来一直能够做到这一点。主要障碍是弄清楚这些分子在细菌内部实际做了什么。没有这种详细的理解，你就无法将这些早期阶段的抗生素开发成对患者安全有效的疗法。"
Enterololin是向精准抗生素迈出的重要一步：这类治疗旨在仅消灭引起问题的细菌。在类似克罗恩病炎症的小鼠模型中，该药物精准针对大肠杆菌（Escherichia coli）——一种可能加重炎症发作的肠道细菌，同时保持大多数其他微生物居民不受影响。与接受常用抗生素万古霉素治疗的小鼠相比，给予enterololin的小鼠恢复更快，并保持了更健康的微生物组。
确定药物的作用机制——即它在细菌细胞内结合的分子靶点——通常需要数年的艰苦实验。斯托克斯实验室通过高通量筛选方法发现了enterololin，但确定其靶点将成为瓶颈。在此，研究团队转向了CSAIL开发的生成式人工智能模型DiffDock，该模型由麻省理工学院博士生加布里埃尔·科索和麻省理工学院教授雷吉娜·巴齐莱开发。
DiffDock旨在预测小分子如何与蛋白质的结合口袋匹配，这是结构生物学中的一个著名难题。传统对接算法使用评分规则搜索可能的取向，通常产生噪声结果。DiffDock则将对接框架化为概率推理问题：扩散模型迭代优化猜测，直到收敛到最可能的结合模式。
"该模型仅用几分钟就预测出enterololin与称为LolCDE的蛋白质复合物结合，该复合物对某些细菌中脂蛋白的运输至关重要，"同时也领导贾米尔诊所的巴齐莱表示，"这是一个非常具体的线索——可以指导实验，而非取代实验。"
斯托克斯团队随后对该预测进行了验证。利用DiffDock预测作为实验GPS，他们首先在实验室中培养出对enterololin具有抗性的大肠杆菌突变体，这揭示了突变体DNA的变化映射到lolCDE，正是DiffDock预测enterololin结合的位置。他们还进行了RNA测序，以观察细菌基因在接触药物时的开关情况，并使用CRISPR选择性降低预期靶点的表达。所有这些实验室实验都显示脂蛋白运输相关通路受到干扰，与DiffDock的预测完全一致。
"当你看到计算模型和湿实验室数据指向同一机制时，你开始相信自己已经弄清楚了一些东西，"斯托克斯说。
对巴齐莱而言，该项目凸显了人工智能在生命科学中应用方式的转变。"人工智能在药物发现中的大量应用一直围绕搜索化学空间，识别可能具有活性的新分子，"她说，"而我们在这里展示的是，人工智能还可以提供机制性解释，这对于将分子推进开发流程至关重要。"
这种区别之所以重要，是因为作用机制研究通常是药物开发中的主要限速步骤。传统方法可能需要18个月到两年或更长时间，并花费数百万美元。在此案例中，麻省理工-麦克马斯特团队将时间线缩短至约六个月，成本仅为传统方法的一小部分。
Enterololin仍处于开发的早期阶段，但转化工作已经开始。斯托克斯创立的公司Stoked Bio已获得该化合物的许可，并正在优化其特性以供潜在的人类使用。早期工作也在探索该分子对其他耐药病原体（如肺炎克雷伯菌）的衍生物。如果一切顺利，临床试验可能在未来几年内开始。
研究人员还看到了更广泛的影响。窄谱抗生素长期以来一直被视为治疗感染而不对微生物组造成附带损害的方法，但它们一直难以发现和验证。像DiffDock这样的人工智能工具可以使这一过程更加实用，快速推动新一代靶向抗菌药物的发展。
对于克罗恩病和其他炎症性肠病患者而言，一种能在不破坏微生物组的情况下减轻症状的药物前景可能意味着生活质量的显著提高。从更大的角度来看，精准抗生素可能有助于应对日益严重的抗微生物耐药性威胁。
"令我兴奋的不仅是这种化合物，而是我们可以开始将作用机制阐明视为一种可以更快完成的事情，通过人工智能、人类直觉和实验室实验的正确结合，"斯托克斯说，"这有可能改变我们对许多疾病（不仅仅是克罗恩病）的药物发现方法。"
"对我们健康的最大挑战之一是能够逃避我们最佳抗生素的抗微生物耐药细菌的增加，"未参与该论文的蒙特利尔大学教授、印第安纳大学布卢明顿分校名誉杰出教授伊夫·布朗补充道，"人工智能正成为我们对抗这些细菌的重要工具。这项研究使用了强大而优雅的人工智能方法组合来确定新型抗生素候选物的作用机制，这是其作为治疗药物潜在开发的重要一步。"
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