G蛋白偶联受体（GPCRs）是一类重要的治疗靶点，传统的基于结构的药物发现（SBDD）在此领域面临诸多挑战。然而，近年来人工智能（AI）技术的突破开辟了新途径。本文讨论了计算模型在GPCRs命中发现和先导优化中的影响，并提出了生成和验证预测模型的最佳实践。
自2020年以来，AI驱动的蛋白质结构预测取得了显著进展，例如AlphaFold2（AF2）和RoseTTAFold等深度学习方法能够提供接近实验精度的结构预测。尽管如此，AI生成的模型仍存在局限性，例如无法直接建模功能不同的构象状态。为了解决这一问题，Feig团队开发了AlphaFold-MultiState扩展，通过使用注释激活状态的模板GPCR数据库生成特定状态的模型。这些模型在受体-配体复合物的几何准确性方面表现出色，但在物理有效性上仍有改进空间。
另一个关键前提是准确预测受体-配体复合物的几何结构。尽管AF2提高了配体姿态预测的成功率，但其表现仍然依赖于对结合口袋的精确建模以及诱导契合效应的处理。相比之下，最新的“端到端”共折叠方法如DiffusionProteinLigand和AlphaFold3（AF3）展现了更高的潜力，但仍需进一步改进以解决模型中的非物理接触问题。
在命中发现阶段，利用AI生成的GPCR结构模型可以进行虚拟配体筛选（VLS），并结合AI评分函数提高筛选效率。然而，选择合适的模型用于前瞻性VLS仍具挑战性。最佳实践包括使用集合对接方法，并在适当的基准上评估模型性能。此外，即使几何精度较低的AI生成模型，在某些情况下也可能表现出良好的预测能力。
在从命中到先导（H2L）和先导优化（LO）阶段，自由能扰动（FEP）作为一种基于物理的计算方法，在结合自由能预测方面表现出色。研究表明，FEP不仅可以应用于高分辨率的实验结构，还可以用于一些计算预测的模型，特别是经过适当优化的模型。尽管如此，FEP的应用也面临一些固有挑战，例如需要足够的结构-活性关系（SAR）数据来验证模型。
总之，AI革命通过大幅增加高质量结构模型的可用性，为GPCR的基于结构的药物发现打开了新的大门。基于AI的共折叠方法有望解决长期以来的诱导契合效应建模难题，但在实际应用中仍需结合物理学方法以确保模型的可靠性和准确性。
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