人类肺衰老涉及复杂的细胞变化，这可能有助于解释为什么老年人更容易患呼吸系统疾病。一项利用单细胞测序技术的新型多组学研究绘制了肺细胞景观随年龄变化的图谱，揭示出某些细胞类型的变化远大于其他细胞。
年龄是慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺纤维化和呼吸道感染等肺部疾病最强的风险因素之一。然而，肺衰老的生物学过程一直未得到明确定义。为了探究这一问题，耶鲁大学医学院的研究人员创建了迄今最大的人类肺衰老图谱，整合了多个独立数据集的单细胞RNA测序数据与基因组分析。
人类肺衰老显示细胞类型差异
分析显示，肺衰老并非均匀影响所有细胞。相反，它呈现出“细胞类型非同步性”，这意味着某些细胞发生显著的分子变化，而其他细胞则保持相对稳定。
有两组细胞显示出最显著的变化：肺泡上皮细胞（排列在肺泡囊内，有助于维持肺功能）和内皮细胞（形成肺血管内壁）。在肺泡上皮中，研究人员观察到一种被称为SPC高表达型II型肺泡细胞的表面活性物质产生细胞数量下降。这些细胞在保持肺泡囊开放和支持肺部修复方面起着关键作用。
这些细胞的丢失可能导致肺随年龄增长而恢复力下降，并可能有助于解释老年人对呼吸系统疾病更高的易感性。
衰老肺细胞中突变的积累
除了转录组变化外，该研究还发现，体细胞突变（在一生中获得的遗传改变）在衰老的肺细胞中积累得更频繁。肺泡上皮细胞和内皮细胞携带的突变负荷最高，并伴有DNA损伤应答通路的激活。
研究人员还检测到转录熵的增加，这是一种衡量基因表达变异性的指标，反映了细胞组织性的下降。重要的是，这种熵值能够独立预测肺组织内的生物学衰老。
重新思考肺衰老中的细胞衰老
令人惊讶的是，携带广泛使用的细胞衰老分子标志物的细胞并未随年龄增长而增加。衰老是指细胞永久停止分裂的状态，常被视为衰老组织的标志特征。
相反，分析表明，衰老相关标志物以不同方式出现在多种细胞类型中，这对单一衰老标志物就能解释肺衰老的观点提出了挑战。
对呼吸系统疾病研究的意义
通过整合基因组、转录组和细胞数据，研究人员创建了一个公开可用的肺衰老图谱，以支持未来的研究。了解特定肺细胞如何随年龄变化，可能有助于科学家识别使老年人易患呼吸系统疾病的机制。
最终，这些见解可能指导开发旨在保护肺功能、提高抵抗年龄相关呼吸系统疾病能力的疗法。
参考文献：
De Man R 等. 人类肺衰老的单细胞图谱识别出细胞类型非同步性和转录熵增加. Nat Commun. 2026;17(1):2095.
专题图片：evgenia_lo on Adobe Stock
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