摘要：最近的研究表明，认知储备与ALS/MND中更好的认知能力相关，并且缓慢的大脑衰老速度与ALS中完好的认知能力相关。本研究比较了认知储备和预测脑龄差异（PAD）对ALS诊断风险、认知或行为障碍甚至额颞叶痴呆风险以及疾病持续时间的影响。我们的结果表明，PAD和认知储备均未与ALS风险增加相关，但较高的PAD与认知障碍和FTD风险增加以及疾病持续时间缩短相关。另一方面，较高的认知储备与较低的认知障碍风险和更长的疾病持续时间相关。作为脑储备代理的大脑年龄比认知储备更能影响疾病的进展和表现。
引言：认知储备（CR）描述了这样一个理论，即前病态认知能力、教育和职业成就有助于更好地应对大脑病理，从而导致个体在任务处理上的差异。关于阿尔茨海默病（AD），高CR与相对风险降低47-68%相关，具体取决于CR的测量方式。此外，越来越多的证据表明，双语作为CR的代理可能延迟症状发作数年。
方法：设计方面，我们进一步分析了我们最近关于ALS脑龄的研究数据。简而言之，我们的数据来自德国神经退行性疾病中心（DZNE）罗斯托克和马格德堡站点进行的ALS-FTD Intersite项目。这项观察性横断面研究于2011年4月至2013年8月期间进行。两个研究地点的当地伦理委员会批准了该研究。所有参与者均提供了书面知情同意书；研究按照赫尔辛基宣言进行。数据收集程序由Kasper等人描述，而脑龄估计程序由Hermann等人描述。
参与者：总共招募了178名参与者，他们来自罗斯托克和马格德堡的门诊诊所和通过公共广告招募。基于我们的选择标准，有脑损伤、癫痫、精神疾病史或非母语掌握德语的人被排除在对照组和患者组之外。仅当ALS患者接受神经心理学评估并且有教育和前病态智商数据时才被纳入。对照组参与者还使用蒙特利尔认知评估筛查认知障碍，并在得分低于26/30时被排除。对照组（n=32）与患者组（n=86）按年龄和性别匹配。118名参与者的数据完整，其人口统计详情见表1。
MRI采集：MRI扫描使用两台3T西门子Magnetom VERIO扫描仪（德国埃尔兰根）和一个32通道头部线圈进行；每个站点各一台（罗斯托克和马格德堡，德国）。使用磁化准备快速梯度回波（MPRAGE）序列获取高分辨率T1加权解剖图像，参数如下：256×256图像矩阵，192个矢状切片，视野250×250x192mm，体素大小1×1x1mm³，回波时间4.82ms，重复时间2500ms，翻转角7°。
测量：认知储备（CR）：这个数值变量作为包含三个代理的复合指标构建：教育年限、教育成就和言语智力作为一般智力的衡量。言语智力通过被动词汇量测量；详细信息见我们之前的工作。在ALS中，该特定测试的表现已被证明保持完好且与健康对照组无异，并且独立于身体残疾。我们为每一年的教育年限赋分，并根据国际教育标准分类（ISCED）反映教育长度和成就。重要的是，前者——教育年限——纯粹基于正式教育的时间长度赋分，而后者——ISCED水平——反映教育成就。例如，通过初级和中级教育（“Realschule”）后加上三年的职业培训（“Berufsausbildung”），可以获得13年的教育，结果为ISCED 4级，或者通过完成中学教育（“Gymnasium”）而不进行任何进一步的高等教育或职业培训——结果为ISCED 3级。我们的CR测量值是教育年限、ISCED水平和IQ分数的平均值。因此，数值越高表示认知储备水平越高。
实际年龄：从出生到数据收集时的年龄，四舍五入到整年。
预测年龄差异（PAD）：估计脑龄与实际年龄之间的个体偏差，以年为单位。如果一个人的大脑看起来比实际年龄老，将具有正值，例如，如果一个60岁的人的大脑被估计为65岁，他们的PAD将是5。相反，如果一个人的大脑看起来比实际年龄年轻，将具有负值，如果一个60岁的人的大脑被估计为55岁，那么他们的PAD将是-5。PAD作为我们的BR代理，具有高PAD数值和因此较老的大脑概念化为具有“低脑储备”，而那些具有低数值的人被认为具有“高脑储备”。
结果：我们探讨了四个研究问题。首先，我们检查了基于CR和PAD发展ALS-FTDSD的几率比（OR）（模型1，图1A）。其次，我们调查了基于CR和PAD被分类为认知或行为受损的几率比（模型2，表2，图1B）。第三，我们检查了PAD和CR对患者生存时间的影响，控制了Strong分类（模型3，表2，图1C）。第四，我们探索了CR、BR与发病年龄之间的任何关联（模型4，表2）。
讨论：我们调查并比较了PAD和CR对整体ALS发病概率、被分类为ALSni而非ALSci、ALSbi、ALScbi和ALS-FTD的概率、总疾病持续时间和发病年龄的影响。目的是比较认知储备以及作为脑储备代理的PAD的效果。无论是CR还是PAD都没有介导整体ALS的发病风险。然而，随着他们大脑比实际年龄每多一年，患者被诊断为ALSci的风险增加了25%，被诊断为ALS-FTD的风险增加了36%。相反，每增加一分CR，他们被诊断为ALSci的风险减少了20%。CR对总疾病持续时间也有类似的保护作用：每增加一分CR，患者的寿命延长了20天。这种效应听起来微不足道，但考虑到我们样本中CR的范围是31-56分，与CR相关的可能寿命延长范围在620至1120天之间（20至37个月）。最值得注意的是，这种生活方式效果超过了Riluzole治疗的效果，随机临床试验建议Riluzole可延长大约三个月的寿命，而真实世界证据表明可延长多达19个月的中位时间。这突显了CR支持患者应对ALS相关神经病理学负荷的能力，随着疾病进展。相反，被诊断为ALS-FTD的患者疾病持续时间减少了两个月，也就是说这些人早死了两个月。认知障碍与较短寿命相关是一个在ALS-FTDSD中广泛记录的效果。
结论：总的来说，我们的研究结果为认知储备假说和脑储备假说都提供了一些支持。鉴于此处估计的效应大小，CR似乎只有适度的有益效果：即降低认知障碍风险和延长疾病持续时间。相反，加速大脑老化的效应更为有害，表现为ALS-FTD发病风险增加。发现ALS-FTD与独立于大脑老化速度的较短疾病持续时间相关，支持了并非所有快速疾病进展的基础因素都被脑龄算法捕捉到的观点。总之，目前的数据表明低脑储备的效应比高认知储备的正面效应更有害。然而，这两种机制似乎独立且不同地影响疾病的表征和进展。
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