南加州大学伦纳德·戴维斯老年学学院的科学家们发现，唐氏综合症和阿尔茨海默病患者的大脑中铁含量显著增加，并且细胞膜氧化损伤更为严重。
在该研究中，研究人员发现，同时患有唐氏综合症和阿尔茨海默病（DSAD）的患者大脑中的铁含量是仅患有阿尔茨海默病或无任何诊断患者的两倍，并且细胞膜氧化损伤的迹象也更多。这些结果指向了一种由铁介导的特定细胞死亡过程，这些发现可能有助于解释为什么唐氏综合症患者会出现更早且更严重的阿尔茨海默病症状。
“这是一个重要的线索，帮助我们解释了在唐氏综合症患者中看到的独特且早期的大脑变化。长期以来，我们已经知道唐氏综合症患者更容易患上阿尔茨海默病，但现在我们开始了解大脑中铁含量的增加如何使情况变得更糟。”该研究的主要作者、伦纳德·戴维斯老年学学院名誉教授Caleb Finch实验室的博士后研究员Max Thorwald表示。
唐氏综合症与阿尔茨海默病
唐氏综合症是由21号染色体三体引起的，这条染色体上包含淀粉样前体蛋白（APP）基因，该基因参与产生β-淀粉样蛋白（Aβ），这种粘性蛋白在阿尔茨海默病患者的大脑中形成典型的斑块。
由于唐氏综合症患者有三个APP基因拷贝而不是两个，他们倾向于产生更多的这种蛋白质。到60岁时，大约一半的唐氏综合症患者会出现阿尔茨海默病的症状，这比普通人群早约20年。
“这使得理解唐氏综合症的生物学机制对于阿尔茨海默病的研究至关重要。”该研究的资深作者芬奇说。
关键发现指向铁死亡
研究团队研究了来自阿尔茨海默病、DSAD以及无任何诊断的捐赠者的大脑组织。他们重点关注前额叶皮层——大脑中涉及思考、计划和记忆的区域——并发现了几个重要发现：
- DSAD大脑中铁含量更高：与其他组相比，DSAD大脑前额叶皮层中的铁含量是其他组的两倍。科学家认为这种积累来自微出血，这种现象在DSAD中比在阿尔茨海默病中更常见，并且与较高的APP水平相关。
- 脂质丰富的细胞膜损伤更多：细胞膜由称为脂质的脂肪化合物组成，容易受到化学压力的损伤。在DSAD大脑中，研究团队发现这种类型的损伤产物（称为脂质过氧化）比阿尔茨海默病或对照组大脑中的更多。
- 抗氧化防御系统减弱：研究团队发现，保护大脑免受氧化损伤并修复细胞膜的几种关键酶的活性在DSAD大脑中较低，特别是在细胞膜的脂筏区域。
这些发现共同表明铁死亡增加，这是一种由铁依赖性脂质过氧化引起的细胞死亡类型。Thorwald解释说：“本质上，铁积累，驱动氧化损伤细胞膜，并压倒细胞自我保护的能力。”
脂筏：大脑变化的热点
研究人员特别关注脂筏——大脑细胞膜上的小部分，它们在细胞信号传导中起着关键作用，并调节像APP这样的蛋白质的处理。他们发现，在DSAD大脑中，脂筏的氧化损伤更多，保护性酶较少，相比之下，阿尔茨海默病或健康大脑则没有这种情况。
值得注意的是，这些脂筏还显示出β-分泌酶活性增加，该酶与APP相互作用产生Aβ蛋白。这种损伤增加和Aβ生成增多的组合可能促进淀粉样斑块的生长，从而加速唐氏综合症患者的阿尔茨海默病进展，芬奇解释说。
罕见的唐氏综合症变异提供见解
研究人员还研究了一些罕见的具有“镶嵌”或“部分”唐氏综合症的个体，这些个体中只有少量细胞具有第三条21号染色体。这些个体的大脑中APP和铁的水平较低，寿命较长。相反，具有完全三体21号染色体和DSAD的个体寿命较短，大脑损伤程度较高。
“这些病例确实支持了APP的数量——以及随之而来的铁——在疾病进展中非常重要这一观点。”芬奇说。
展望未来
研究团队表示，他们的发现可能有助于指导未来的治疗，特别是对患阿尔茨海默病风险较高的唐氏综合症患者。早期的小鼠研究表明，螯合铁的治疗方法，即药物与金属离子结合并使其离开身体，可能会减少阿尔茨海默病病理指标，Thorwald指出。
“去除大脑中铁或增强抗氧化系统的药物可能会带来新的希望，”Thorwald说。“我们现在看到，不仅需要治疗淀粉样斑块本身，还需要治疗可能加速这些斑块发展的因素。”
(全文结束)
