认知损害（CI）影响慢性疾病患者的自我管理，导致决策能力下降、就医延迟和死亡率升高。CI对慢性肾脏病（CKD）不良结局的具体影响尚不明确。
方法：法国CKD-REIN队列纳入了3033名2至5期CKD患者，随访5年。采用简易精神状态检查（MMSE）评估认知功能，使用CKD-EPI肌酐方程估算肾小球滤过率（eGFR）。采用Cox模型评估全因死亡、肾脏替代治疗（KRT）启动和主要不良心血管事件（MACE）的风险。
结果：共3004名患者纳入分析（平均年龄67岁，平均eGFR 34 ml/min·1.73m²），基线MMSE评分>26、24-26和<24的比例分别为64%、23%和13%。随访期间（平均3.87年），21.5%启动KRT，13.4%死亡，15.3%在KRT或非心血管死亡前发生MACE。在调整后的Cox模型中，与MMSE>26组相比，MMSE<24组启动KRT的HR为1.42（95% CI 1.12-1.81），全因死亡HR为1.57（1.19-2.07），MACE的HR为1.32（1.02-1.70）。此外，MMSE 24-26组的全因死亡风险也显著升高（HR 1.45，1.15-1.83）。
结论：在CKD患者中，基线MMSE评分<24分预示更高的全因死亡、KRT启动和MACE风险。这些结果强调了CI的预后价值，提示早期检测有助于个体化管理，尤其针对肾脏和心血管并发症。
正文全文：
CKD是一个重大且日益增长的全球健康问题，全球患病率约10%且持续上升。除了进展为终末期肾病，CKD还与心血管疾病发病率和死亡率增加、功能衰退及生活质量下降相关。最近，CI（以前称为痴呆）已成为CKD患者中另一个常见且具有临床意义的并发症。CI的患病率随CKD严重程度增加，在疾病晚期可达40%。CKD是CI的已知风险因素，许多研究证实肾功能受损与认知衰退之间存在一致关联。其机制包括传统心血管风险因素和CKD特异性损伤（如内皮功能障碍和氧化应激）导致的血管和动脉粥样硬化损害。尿毒症毒素进一步加剧血管损伤，并导致微观脑病变（神经炎症、血脑屏障破坏、神经发生受损和类淋巴系统功能障碍）。这些因素共同导致认知衰退。
CI对慢性病（如心力衰竭和糖尿病）患者的自我管理产生不利影响，表现为决策能力下降、自我监测变差和就医延迟，进而导致并发症、残疾和药物依从性不佳。尽管大多数研究将CKD视为认知衰退的因素，但关于CI是否独立导致CKD患者不良结局的了解较少。
2024年，Merlino等报告，确诊CI的CKD患者比无CI的CKD患者死亡、感染、精神并发症和神经系统事件的风险显著更高。然而，这些诊断基于医疗记录（常低估认知障碍），而非标准化评估。此外，研究人群的CKD程度较轻（平均eGFR约60 ml/min·1.73m²），且未评估肾脏结局（如透析启动、肾移植或MACE）。因此，需要专门评估CI对晚期CKD患者整体预后的影响。本研究旨在确定CI是否与CKD进展（KRT启动）、全因死亡和MACE的发生相关。
方法
数据来源与人群
本研究基于法国前瞻性CKD-REIN队列。2013年7月至2016年4月，该队列从法国本土22个县的40个肾脏病中心招募了3033名3至4期CKD患者。纳入标准包括年龄≥18岁、能够提供知情同意、基线未行KRT，以及两次间隔至少1个月的eGFR测量在15-60 ml/min·1.73m²之间。在普查与纳入之间进展至2期或5期但未启动KRT的患者也被纳入，以减少因肾功能变异导致的入选偏倚。根据CKD-REIN研究方案，在基线及5年随访期间（或KRT启动后至多6个月）收集数据，由临床研究助理通过结构化访谈、自填问卷、生物样本采集和医院病历摘录完成。该方案经法国国家健康与医学研究院机构审查委员会批准（参考号：IRB 00003888）。
认知评估
基线认知表现由训练有素的临床研究助理使用MMSE评估，MMSE是一份30项标准化工具，评估定向、记忆、注意与计算、语言和运动实践五个领域。总分0-30分。MMSE广泛用作筛查工具，以识别需要进一步认知评估的个体。本研究选择将MMSE评分与评估前后3个月内的eGFR和尿白蛋白肌酐比值进行比较，以尽量同步测量。排除基线无MMSE数据的患者（图1）。MMSE<24分是流行病学研究中检测重大CI的常用阈值，≤26分常用于检测轻度CI。根据文献，我们将MMSE评分分为三组：<24（认知表现受损）、24-26（中度受损）和>26（相对保留，参照组）。
结局
分别考虑三个临床事件作为共同主要结局：（i）KRT启动，定义为肾移植或开始透析；（ii）全因死亡；（iii）MACE，包括心肌梗死、卒中、因心力衰竭住院和心血管死亡。在敏感性分析中，我们分析了“肾衰竭”结局，定义为随访期间eGFR降至15 ml/min·1.73m²以下或启动KRT。基线eGFR<15的患者被排除。所有结局均在5年随访期内评估。
数据
筛查患者是否有糖尿病史、血脂异常、目前吸烟、脑血管疾病和心血管疾病。记录的社会人口学特征包括年龄、性别、教育水平、功能自主性（工具性日常生活活动量表评分）以及是否独居。使用流调中心抑郁量表简版评估抑郁症状，评分越高表示抑郁症状负担越重。当前抑郁定义为使用抗抑郁药或CES-D简版得分≥10/30。多个研究表明该切点可有效检测抑郁。测量基线收缩压、身高和体重，计算体重指数。临床研究助理使用特定的电子病例报告表记录入组前三个月内患者的处方药物。使用Girerd自评问卷评估依从性。所有患者均接受了标准血尿检查，并在其常规医学实验室进行。使用2009年基于肌酐的CKD-EPI方程（含种族变量）估算eGFR。尿白蛋白肌酐比值直接测量或根据蛋白尿估算。数据收集的更多细节见补充表S1。
统计分析
首先，描述总研究人群（n=3004）以及三个MMSE评分类别的基线临床、实验室和社会人口学特征。连续变量采用方差分析或Kruskal-Wallis检验，分类变量采用卡方检验。我们估计了各事件在有竞争风险下的累积发生率，并使用R软件中的“cmprsk”和“survival”包检查比例风险假设。为处理竞争风险，数据如下审查：对于全因死亡，数据在KRT启动时审查；对于KRT结局，数据在KRT启动前任何全因死亡时审查；对于MACE结局，数据在KRT启动或非心血管死亡时审查。
使用分别针对每个结局的病因特异性Cox比例风险模型评估基线认知表现（MMSE评分）与随访期间临床结局（KRT启动、全因死亡、MACE）之间的关联。调整后的Cox模型根据有向无环图考虑了多个已知与认知功能和CKD相关的混杂因素。模型1调整年龄、性别和教育水平。模型2额外包括心血管风险因素（收缩压每10 mmHg增量、糖尿病、血脂异常、当前吸烟、肥胖）、心血管病史和当前抑郁。模型3进一步调整eGFR（每5 ml/min·1.73m²递减）和尿白蛋白肌酐比值。MMSE评分作为分类变量纳入所有模型，以>26组为参照。关联表示为HR及其95%CI。敏感性分析中将肾衰竭作为结局，并排除基线eGFR<25的患者。采用相同的分析方法，并在肾衰竭发生前因全因死亡而审查数据。第二种敏感性分析采用Fine和Gray次分布风险模型，使用R中的“adjustedCurves”包。Cox病因特异性模型用于估计在给定时间点仍无事件的患者中感兴趣事件的瞬时风险，将竞争事件视为删失。这些模型对于识别病因学关联和风险因素特别有用。相反，Fine和Gray模型直接估计感兴趣事件的累积发生率，明确考虑可能阻止感兴趣事件的竞争事件。两种方法提供互补信息。缺失数据采用链式方程多重插补处理，生成30个插补数据集。所有分析使用R软件（2025.05.0）进行。
结果
研究人群特征
应用排除标准后，3004名患者纳入分析（表1，图1）。平均年龄67岁（SD 13），平均eGFR 34(13) ml/min·1.73m²。其中393人（13.1%）MMSE<24，691人（23.0%）MMSE 24-26，1920人（63.9%）MMSE>26。MMSE评分低的患者eGFR显著较低，且年龄更大、教育水平更低、心血管疾病患病率更高、收缩压更高（均P<0.001）。MMSE<24或24-26的患者在晚期CKD中的比例更高（图2）。
表1：按认知水平分层的研究队列基线特征（n=3004）
- 社会人口学因素：年龄（均值，SD）总体66.8(12.9)，MMSE<24组71.8(10.3)，MMSE 24-26组68.2(12.3)，MMSE>26组65.3(13.3)，P<0.001；男性比例总体65.3%，三组分别为53.2%、62.8%、68.6%，P<0.001；教育水平≥12年比例总体35.8%，三组分别为8.7%、21.7%、46.4%，P<0.001；独居比例总体19.4%，三组分别为23.7%、19.8%、18.3%，P<0.001。
- 基线药物处方：（接上文）
...
心血管风险因素：收缩压均值（SD）总体141.6(19.7)，三组145.3(20.3)、142.7(19.8)、140.4(19.5)，P<0.001；糖尿病总体43.1%，三组57.3%、44.7%、39.6%，P<0.001；血脂异常总体73.2%，三组83.0%、74.8%、70.7%，P<0.001；BMI均值（SD）总体28.71(5.86)，三组30.81(6.3)、28.96(6.0)、28.19(5.6)，P<0.001；目前吸烟总体11.9%，三组7.9%、12.4%、12.5%，P=0.08。
合并症：脑血管疾病总体11.6%，三组16.5%、13.7%、9.7%，P<0.001；心血管疾病总体52.6%，三组65.6%、53.3%、49.7%，P<0.001；短版CESD评分中位数（IQR）总体7(4‑10)，三组8.5(5.1‑12)、7.8(4.3‑11)、6(3‑28)，P<0.001；当前抑郁总体30.0%，三组37.9%、36.5%、26.0%，P<0.001；MMSE总分中位数（IQR）总体28(25‑29)，三组22(20‑23)、25(24‑26)、29(28‑30)，P<0.001。
标准实验室变量：eGFR均值（SD）总体34.2(13.2)，三组31.6(12.46)、33.8(12.74)、34.8(13.4)，P<0.001；uACR分类（正常、中度升高、重度升高）总体比例分别为24.7%、30.8%、33.1%，三组间分布相似（P=0.7）。
（表1脚注：略）
结果
（图2）认知功能（MMSE评分）随CKD分期加重而下降。
在竞争风险背景下，图3展示了各组的累积发病率：MMSE<24组KRT 5年累积发病率25.5%，全因死亡22.0%，MACE 26.1%；MMSE>26组则分别为22.1%，11.0%，13.5%。
表2（略）显示多变量Cox模型的HR：
- KRT：MMSE<24 vs >26，HR 1.42（1.12‑1.81）；MMSE 24‑26 vs >26，HR 1.12（0.92‑1.37，不显著）。
- 全因死亡：MMSE<24 vs >26，HR 1.57（1.19‑2.07）；MMSE 24‑26 vs >26，HR 1.45（1.15‑1.83）。
- MACE：MMSE<24 vs >26，HR 1.32（1.02‑1.70）；MMSE 24‑26 vs >26，HR 1.11（0.89‑1.40，不显著）。
敏感性分析（肾衰竭，n=2918）：MMSE<24组HR 1.32（1.07‑1.64）。
Fine‑Gray模型中，MMSE<24组全因死亡累积风险仍显著（sHR 1.47），但KRT、MACE、肾衰竭的累积风险未达统计学意义。
讨论
本研究显示，低MMSE评分与KRT、全因死亡、MACE的瞬时风险显著增高相关，且独立于社会人口学、心血管风险因素、抑郁及肾功能水平。与近期Meta分析一致，CI与死亡风险增加关联最强。对于KRT和MACE，由于CI患者死亡竞争风险极高（Fine‑Gray分析中累积发病率不显著），提示CI可能通过衰弱、营养不良、功能下降等途径优先导致死亡。CI应被视为整体脆弱性的标志，反映血管老化、脑老化、社会隔离和自我管理能力下降。CKD中CI常累及执行功能，而执行功能下降与死亡风险的关系更为密切。因此，在晚期CKD管理中应当纳入常规认知筛查，尤其重点关注执行功能障碍，以更早识别高风险患者，实施个体化干预。
结论
在CKD患者中，基线MMSE评分<24与KRT启动、肾衰竭、全因死亡、MACE的瞬时风险增高显著相关。但由于竞争死亡风险较高，Fine‑Gray模型中KRT和MACE的累积发病率未达显著。认知状态在CKD中具有重要预后价值，系统认知评估有助于改善个体化管理，特别是针对肾脏和心血管并发症。
附录
CKD-REIN研究合作者名单（略）。
利益冲突
CKD-REIN由公共‑私营伙伴关系支持，ZAM报告多项资助，其余作者无利益冲突。
致谢
感谢所有参与人员及资助机构。
补充材料
在线补充文件包含图S1、表S1‑S3。
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