历史上，药物发现主要围绕蛋白质展开，但随着靶点日益饱和，新型RNA靶向药物在罕见病和肿瘤学领域展现出巨大潜力。（照片来源：Christoph Burgstedt/iStock/Getty Images Plus via Getty Images）
小分子长期以来一直是制药行业的支柱，但对创新精准疗法的需求日益增长，这类疗法通常与生物疗法相关。然而，小分子领域正悄然复兴，其目标瞄准了此前被认为"不可药物化"的靶点——人类RNA。
近年来，基于RNA的疗法备受关注。Ionis Pharmaceuticals的反义寡核苷酸（ASO）疗法Spinraza（nusinersen）于2016年获批用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），而Alnylam Pharmaceuticals的Onpattro（patisiran）作为首个RNA干扰（RNAi）疗法于2018年获得批准。此外，2024年诺贝尔生理学或医学奖授予了microRNA（miRNA）的发现及其在转录后基因调控中作用的研究。
京都xForest Therapeutics公司首席运营官Ken Tajiri表示，传统的蛋白质靶点正变得越来越饱和，这推动了对替代方法的兴趣。然而，基于RNA的疗法往往因RNA分子体积大、亲水性强以及易降解的特性而面临递送挑战。他认为，RNA靶向小分子可以提供同样水平的转录干预，同时具有口服可用性和可扩展制造的优势。
传统小分子药物发现基于识别明确定义的结合口袋，这与RNA相比蛋白质的动态特性和相对热力学不稳定性并不相容。不过，对RNA结构生物学理解的进步以及高通量筛选技术的发展，使得RNA-小分子结合相互作用的识别成为可能。Tajiri表示，关键挑战现在已经从RNA结合物的识别转变为提高RNA选择性。
一系列与专注于RNA调节小分子的生物技术公司的合作表明，大型制药公司对该领域的兴趣日益浓厚。仅在2025年，默克KGaA就宣布与马萨诸塞州沃尔瑟姆的Skyhawk Therapeutics达成价值高达20亿美元的合作；第一三共与华盛顿州西雅图的Wayfinder Biosciences合作，将其药物发现平台用于神经退行性疾病研究；安斯泰来制药宣布计划与xForest合作，利用其RNA剪接靶向药物发现平台。
RNA靶向小分子获得更多关注
xForest Therapeutics的Tajiri表示，除了与安斯泰来的合作外，该公司还与第一三共、武田制药、大冢控股以及几家欧洲全球制药公司建立了合作伙伴关系。他指出，行业兴趣一直在增加，尤其是来自海外公司的兴趣。他表示，合作可以采取两种形式：从零开始支持RNA靶向药物发现，或推进由xForest鉴定的命中分子衍生的先导化合物。他称，该领域的进展部分得益于罗氏口服SMA药物Evrysdi（risdiplam）的里程碑式成功，该药物于2020年首次获得FDA批准。SMA的特征是SMN蛋白缺乏。Evrysdi结合SMN2前mRNA的外显子7上的两个位点——即ESE2和5'ss——以促进它们包含在成熟转录本中，从而增加功能性SMN蛋白水平。
与此同时，总部位于马萨诸塞州沃特敦的临床阶段公司Remix Therapeutics与强生公司合作，获得了免疫学和肿瘤学领域三个特定靶点的独家权利，首付4500万美元，其他付款可能超过10亿美元。
Remix首席执行官Peter Smith表示，制药公司正在寻找新的方法来解决未满足的医疗需求。他还报告称，对该模式的兴趣有所增加，这可能是受到Remix产品线积极数据读出的推动。2024年1月，Remix与罗氏达成合作，共同发现和开发调节RNA加工的小分子疗法。该交易包括3000万美元的预付款以及高达11.2亿美元的里程碑付款和特许权使用费。
RNA靶向小分子的发现平台
佛罗里达州朱庇特市赫伯特·韦尔特海姆UF斯克里普斯生物医学创新与技术研究所教授Matthew Disney博士表示，RNA领域由计算科学推动。AI也有潜力增强计算方法，并随着生成更大规模的高质量数据集而变得更加有效。然而，Disney表示，AI并非万能解决方案，研究重点应放在技术进步如何转化为患者可感知的益处上。Disney指出，人类DNA约1%被转化为蛋白质，而80%被转化为RNA，"这只是冰山一角"，这突显了非编码RNA在人类疾病中的重要作用。开发RNA靶向疗法可以大大扩展可药物靶点的范围，但识别这些靶点是一个主要障碍。
Smith表示，Remix通过在其药物发现平台REMaster中整合功能性筛选测定来规避这一障碍。REMaster利用机器学习在其转录组数据库中识别可靶向的mRNA外显子位点，并通过基于细胞的高通量筛选评估其对基因和蛋白表达的影响。对RNA结合所需化学的独特见解支持了Remix专有化学库的开发——该库专门构建用于可与RNA加工机制相互作用的化合物。
与此同时，xForest运营两个互补的药物发现平台。MatrixFOREST利用生化湿实验室数据和基于公共数据库的分析，在3D RNA结构中识别可药物口袋。SpliceVerse平台利用生物信息学来识别容易发生错误剪接的RNA区域，因此适合进行治疗性调节。Tajiri表示，该公司还建立了一个以RNA为重点的化合物库，探索与传统蛋白质靶向药物不同的化学空间区域。
临床中的RNA靶向药物
Remix的REM-422正在进行两项I期临床试验，研究腺样囊性癌（NCT06118086）和急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征（NCT06297941）。该药物降低了致癌转录因子MYB的表达。Smith表示，直接靶向转录因子的药物开发在很大程度上是不成功的。REM-422通过结合剪接体的一个组分并促进包含含有提前终止密码子的外显子来发挥作用，从而通过无义介导的衰变促进MYB mRNA的降解。
Skyhawk的亨廷顿病疗法SKY-0515正在II/III期FALCON-HD研究（NCT06873334）中进行研究，此前该疗法在I期试验中证明了亨廷顿病患者复合统一亨廷顿病评定量表（cUHDRS）从基线的平均改善。这种小分子RNA剪接调节剂SKY-0515通过降低突变HTT蛋白和驱动体细胞CAG重复扩增的DNA修复蛋白PMS1的水平来发挥作用。
Disney实验室的临床前研究为亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等RNA重复扩增疾病的药物发现奠定了基础。他的团队使用先进的计算方法设计了一种小分子，选择性地结合特定RNA密码子重复形成的独特结构，被证明可以改变局部UU内部环结构，从而限制蛋白质结合，随后导致RNA外切体介导的降解。Disney表示，当有毒RNA是疾病的关键驱动因素时，它们通常具有独特的折叠，因此可能特别适合RNA靶向药物。
剩余挑战和未来方向
Tajiri和Disney都认为，药物选择性和安全性是RNA靶向小分子药物开发的最大障碍。Tajiri补充说，RNA的动态特性增加了脱靶效应和毒性的风险。
为应对这一挑战，Remix开发了配体结合晶体和冷冻电镜RNA结构，Smith称这为分子的特异性和选择性提供了"独特视角"。与此同时，xForest采用选择性分析方法，评估分子在多种RNA上的结合强度。
Smith表示，虽然某些技术可以提高药物特异性，但RNA结合分子的科学复杂性和独特的化学特性可能会阻止其他人进入这一领域。尽管如此，他强调该领域对机遇的广泛认知和意愿日益增强，强调"多家公司可以取得巨大成功"的空间广阔。
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