许多科学家最初是在早期生物学教科书中通过细胞膜上循环的示意图接触到G蛋白偶联受体（GPCRs）的。这个简单的示意图掩盖了一个受体家族的复杂性，该家族现已知调控视觉、嗅觉、激素感知以及无数药物的作用。尽管GPCRs具有核心地位，但设计能够精确开关GPCRs的分子一直是药物发现中最持久的挑战之一。
由华盛顿大学医学院蛋白质设计研究所（UW Medicine Institute for Protein Design）和Skape Bio公司领导的一项新研究表明，人工智能驱动的从头蛋白设计（AI-driven de novo protein design）终于能够应对这一挑战。这项最近发表在《自然》（Nature）杂志上的工作表明，通过计算设计的微型蛋白——即少于100个氨基酸的紧凑型蛋白——可以被设计成以高亲和力、高效力和高选择性来激活或阻断GPCRs。该论文题为"针对G蛋白偶联受体的从头设计微型蛋白"（"De novo design of miniproteins targeting G protein-coupled receptors"）。
研究团队开发了一套设计策略，以创建能够滑入调控GPCR信号传导的深而灵活的口袋中的微型蛋白。这些口袋的形状会根据受体是处于活性状态还是非活性状态而变化，使得它们难以被常规生物制剂靶向。通过设计能够识别特定受体状态的分子，该团队为参与瘙痒和疼痛的受体生成了激动剂，并为涉及癌症、代谢性疾病（如糖尿病和肥胖）以及偏头痛的受体生成了拮抗剂。
"蛋白设计利用了我们对蛋白质如何折叠的理解，并将其反转——询问我们是否可以在人工智能计算的帮助下构想出一种能够以专门构建的方式粘附目标的新蛋白质，"资深作者、蛋白质设计研究所所长、华盛顿大学医学院生物化学教授兼霍华德·休斯医学研究所研究员David Baker博士说道。"这篇论文展示了我们如何能够反复为不同的GPCRs做到这一点，利用它们的动态运动来激活或使它们失活。"
五种设计的微型蛋白的冷冻电镜（Cryo-EM）结构与其计算模型高度匹配，这凸显了设计流程的准确性。据作者称，在一项小鼠研究中，一种设计的趋化因子受体拮抗剂动员造血干细胞和祖细胞的水平可与临床使用的药物相媲美——但副作用更少。
对于第一作者Edin Muratspahić博士来说，验证的时刻是当设计的分子不仅仅是结合。"看到计算设计的微型蛋白不仅能够结合，还能实际控制活细胞中的GPCR信号传导，这对我来说是一个决定性的时刻，"他说。
该研究报道的第二个重大进展是一种高通量"受体转移"（"receptor diversion"）筛选系统，该系统直接在活的人类细胞中评估数以万计的设计蛋白。传统的GPCR筛选通常需要纯化或稳定受体——这些步骤可能会扭曲它们的自然信号行为。通过将受体保持在其原生膜环境中，新系统加速了发现过程，同时保持了生物学相关性。
根据Skape Bio公司的联合创始人、通讯作者Christoffer Norn博士的说法，该研究为GPCR配体的全计算设计绘制了一张路线图。
文中描述的方法已经在Skape Bio公司被采用，用于探索涉及代谢、炎症和神经通路的GPCR靶点——在这些领域，传统的发现工作常常遇到困难。
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