宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和宾夕法尼亚大学阿布拉姆森癌症中心的研究人员发现，生酮饮食通过提高CAR-T细胞疗法的效果，增强了患有淋巴瘤的小鼠的肿瘤控制和生存率。关键在于β-羟基丁酸（BHB），这是一种在酮症期间产生的代谢物，CAR-T细胞更倾向于将其作为能量来源，而不是葡萄糖。实验室模型显示，补充BHB导致大多数小鼠完全缓解癌症，并增强了CAR-T细胞的扩增。转化研究证实，较高水平的BHB与更好的CAR-T细胞表现相关。目前，这种方法正在一项针对淋巴瘤患者的I期临床试验中进行测试。如果成功，这种低毒性、成本效益高的策略可能显著改善癌症免疫治疗的结果。
关键事实：
- 生酮饮食增强效果： 生酮饮食通过增强CAR-T细胞的疗效，提高了患有淋巴瘤的小鼠的肿瘤控制和生存率。
- BHB偏好： CAR-T细胞更喜欢β-羟基丁酸（BHB）作为能量来源，而不是葡萄糖。
- 临床试验： 一项I期试验正在测试接受CAR-T治疗的淋巴瘤患者补充BHB的效果，以验证这些发现。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和阿布拉姆森癌症中心的研究人员进行的一项研究表明，一种简单的膳食补充剂可能提供一种新的方法来增强CAR-T细胞的功能。虽然这种方法需要在临床试验中评估，但早期研究在第66届美国血液学会（ASH）年会和博览会上的一次新闻发布会上分享的结果表明，这可能是一种潜在的成本效益高的策略，可以改善CAR-T细胞的功能和抗癌能力。他们发现在接受生酮饮食的小鼠中，肿瘤控制和生存率比所有其他饮食组都有所提高。
CAR-T细胞疗法是一种个性化的治疗方法，由宾夕法尼亚大学医学中心首创，通过重新编程患者的免疫细胞来杀死其癌细胞。数千名患有血液癌症的患者已经成功接受了CAR-T细胞疗法，但并非所有人都有效。“我们采取了一种非常规的方法来改进CAR-T细胞疗法，即通过饮食而不是进一步的基因工程来靶向T细胞。”共同第一作者Shan Liu博士在ASH会议上介绍了这项研究。
Liu与Puneeth Guruprasad博士共同领导了这项研究，后者在宾夕法尼亚大学获得博士学位，现为佩雷尔曼医学院的医学生。主要作者在共同资深作者Marco Ruella博士（血液学-肿瘤学助理教授，细胞免疫疗法中心主任，宾夕法尼亚大学医学中心淋巴瘤项目科学主任）和Maayan Levy博士（微生物学助理教授）的指导下工作。
CAR-T细胞更喜欢BHB作为燃料来源
首先，研究团队测试了几种不同饮食（包括生酮饮食、高纤维饮食、高脂肪饮食、高蛋白饮食、高胆固醇饮食和对照饮食）对CAR-T细胞抗肿瘤能力的影响，使用的是弥漫性大B细胞淋巴瘤的小鼠模型。他们发现，接受生酮饮食的小鼠比其他所有饮食组的肿瘤控制和生存率都更高。随后的研究发现，肝脏在响应生酮饮食时产生的代谢物β-羟基丁酸（BHB）水平更高，这是这一效应的关键介导因素。Levy团队的先前研究发现，BHB在实验室实验中强烈抑制了结直肠肿瘤的生长。“我们的理论是，CAR-T细胞更喜欢BHB作为燃料来源，而不是我们身体中的标准糖类，如葡萄糖。”Guruprasad说，“因此，增加体内BHB的水平可以给CAR-T细胞更多的力量来消灭癌细胞。”
患者样本和健康志愿者的转化研究
接下来，研究团队在人类癌症的实验室模型（采用标准饮食）中测试了BHB补充剂与CAR-T细胞疗法的结合；结果显示，绝大多数小鼠的癌症被完全摧毁，并且CAR-T细胞的扩增和激活程度更高。为了看看BHB（在我们体内自然存在且水平各异）是否在人类中也有类似的效果，研究团队评估了最近接受过CAR-T细胞疗法的患者的血液样本，发现较高的BHB水平与患者中更好的CAR-T细胞扩增相关。他们还研究了健康志愿者服用BHB补充剂后的T细胞，发现正常T细胞在暴露于BHB后能量生成方式发生了类似的变化。过去的研究曾探讨过饮食干预（如高纤维饮食）对癌症免疫治疗反应的影响，但本研究中BHB效应背后的机制似乎源于血液中的代谢变化，而不是通过肠道微生物群，如高纤维饮食的情况。
下一步和潜在影响
BHB补充剂能否改善对CAR-T细胞疗法的反应正在宾夕法尼亚大学阿布拉姆森癌症中心进行的I期临床试验中进行测试。“我们讨论的是一种相对便宜且毒性潜力低的干预措施。”Levy说，“如果临床试验数据得到验证，我非常兴奋地认为，像这样一种相当简单的方法可以与饮食干预或更传统的治疗方法相结合，以增强抗癌效果。”该临床试验由首席研究员Elise Chong博士（血液学-肿瘤学助理教授）领导，即将开始招募接受商业化抗CD19 CAR-T细胞疗法治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者。“作为一名医生和科学家，我与我的患者一样，对潜在的新策略感到兴奋，这些策略可以更好地治疗他们的癌症，我很高兴看到这项研究从实验室台面转移到转化研究，再到临床试验。”Ruella说，“然而，我们想强调的是，目前的研究仍处于初步阶段，我们不会基于这项研究向患者提出任何饮食或补充建议，直到我们有明确的临床证据。”
资助： 该研究部分由宾夕法尼亚大学-儿童医院微生物组核心资助。
(全文结束)
