KDIGO执行结论
肾脏疾病与心力衰竭：最新进展与当前挑战：改善全球肾脏病预后组织争议会议的结论
心力衰竭(HF)和慢性肾脏疾病(CKD)经常共存，这增加了住院风险、疾病进展和死亡风险。尽管针对每种疾病独立治疗的进展已取得，但在合并症情况下的诊断和管理仍面临诸多挑战。在2024年3月，改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)召开了关于肾脏疾病与心力衰竭的争议会议：最新进展与当前挑战。讨论强调了HF和CKD之间复杂的双向关系，包括共同风险因素、重叠病理生理学以及生物标志物如利钠肽和血清肌酐解释的细微差别。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制剂以及新型药物如非奈利酮和胰高血糖素样肽-1受体激动剂在HF和CKD患者中均有益处，尽管在晚期CKD中的证据仍然有限。重要的是，HF指南指导治疗启动后肾脏功能的轻微下降通常不需要停药，因为这些变化往往是血流动力学性质的，并不与不良预后相关。该小组强调了CKD特定的HF诊断阈值和HF中急性肾损伤定义改进的需要。重要的是，未来的心血管和肾脏试验需要纳入相关终点，如肾脏功能轨迹、症状负担和生活质量。为了改善HF和CKD患者的护理，需要一种更整合的方法，基于个体化、临床背景和共享治疗目标。
摘要
心力衰竭(HF)和慢性肾脏疾病(CKD)经常共存，增加了住院风险、疾病进展和死亡风险。尽管针对每种疾病独立治疗的进展已取得，但在合并症情况下的诊断和管理仍面临诸多挑战。尤其，先前对HF和CKD并存的病理生理学分类主要集中在射血分数降低型心力衰竭(HFrEF)，很大程度上忽视了日益普遍的射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)这一亚型。尽管诊断测试取得进展，但在CKD患者中应用这些测试时仍存在独特挑战，包括区分由HF引起的液体过载与由肾脏疾病引起的液体过载。
目前已有疗法可改善HF和肾脏预后，但这些疗法在HF和CKD共存患者中应用时，有关其有效性、安全性和实施方面有特别考量。值得注意的是，在专门CKD试验中已证明具有肾脏保护作用的疗法在HF试验中并未持续显示肾脏益处。尚不清楚为什么在CKD中被证明具有肾脏保护作用的疗法在HF试验中似乎没有相同的肾脏效果。可能的原因包括在未选择的HF试验人群中CKD进展风险较低（图1）、估算肾小球滤过率(eGFR)波动作为HF中肾脏疾病进展替代标志物的局限性、死亡或恶化HF事件的竞争风险，或传统HF临床试验对影响传统肾脏结局改变的持续时间不足。
2024年3月，改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)召开了关于肾脏疾病与心力衰竭的争议会议：最新进展与当前挑战，以考虑临床护理背景下的新证据和进展，并确定关键知识空白和优先研究策略（图2）。大会演讲（可在
关键词
慢性肾脏疾病
射血分数保留型心力衰竭
射血分数降低型心力衰竭
利钠肽
病理生理学
HF和CKD共享相似的风险因素，表现出重叠的症状，且常常共存。大约10%-30%的CKD患者患有HF，而约30%-60%的HF患者患有CKD。CKD严重程度与HF风险之间存在分级关联，反之亦然。这种HF和肾脏疾病共存的患者群体持续增长，面临着肾脏功能丧失、频繁住院和死亡风险增加。
近年来，在理解HF病理生理学和改进早期诊断和干预方法方面取得了显著进展。然而，关于HF和肾脏疾病同时存在患者的独特病理生理学、诊断和治疗方面仍有许多未知之处，留下了关键的知识空白。特别是，先前对HF和肾脏疾病并存的病理生理学分类主要集中在HFrEF，很大程度上忽视了日益普遍的HFpEF亚型。尽管诊断测试取得进展，但将这些测试应用于CKD患者时仍存在独特挑战，包括区分由HF引起的液体过载与由肾脏疾病引起的液体过载。
疗法现已可改善HF和肾脏预后，但在HF和CKD共存患者中应用这些疗法时，有关其有效性、安全性和实施方面有特别考量。值得注意的是，在专门CKD试验中已证明具有肾脏保护作用的疗法在HF试验中并未持续显示肾脏益处。尚不清楚为什么在CKD中被证明具有肾脏保护作用的疗法在HF试验中似乎没有相同的肾脏效果。可能的原因包括在未选择的HF试验人群中CKD进展风险较低（图1）、估算肾小球滤过率(eGFR)波动作为HF中肾脏疾病进展替代标志物的局限性、死亡或恶化HF事件的竞争风险，或传统HF临床试验对影响传统肾脏结局改变的持续时间不足。
心力衰竭和肾脏疾病的病理生理学
较低的eGFR是HFrEF和HFpEF患者不良预后的强有力风险因素，而白蛋白尿则独立预测HFpEF的发生和HF中较差的预后。临床试验数据表明，HF患者的eGFR大约下降1.5–2.3 ml/min/1.73 m²，而HFpEF和HFrEF中白蛋白尿的变化通常很小。HFpEF和HFrEF之间eGFR下降率大致相似，尽管一些研究报告HFpEF下降更快。
HF和CKD之间的时间关系常常不明确，共同的共病状况——肥胖、糖尿病和高血压——促进了两个器官的炎症、内皮功能障碍、神经激素激活和血流动力学应激（"共同土壤"假说）（图2）。对于这些共病状况中的大多数，与HFrEF和HFpEF的关联是相似的，尽管与肥胖的关联在HFpEF中更为显著。
HF和肾脏疾病中的血流动力学紊乱
在HF患者中，动脉压力变化、心输出指数降低和中心静脉压升高作为GFR下降驱动因素的相对作用可能很重要，但尚不完全理解。血压变化（可能是GFR下降最重要的血流动力学预测因素之一）仅解释了血清肌酐变化很小一部分的差异。由于HFpEF患者通常被认为更依赖前负荷，血压波动可能对肾脏功能影响更为显著。较高的中心静脉压是基于动物模型证据的GFR下降的强有力风险因素，以及一些临床研究。未来的人类机制研究需要确定中心静脉压升高是否实际上是导致HF的因果关系，还是更严重HF的标志。此外，心输出量/指数的降低可能导致肾血流量减少，导致肾脏灌注不足。
HF中的肾脏小管健康
小管调节液体、电解质和内分泌功能，并适应HF中的血流动力学和神经激素应激。血压降低触发血管收缩，降低肾血流量、提高滤过分数和增加近端钠重吸收。钠转运体在肾单位全程上调，近端小管功能（通过近端磷酸盐吸收能力/GFR评估）可能在HF受损，与住院和死亡相关。
有关小管损伤标志物的数据在预测CKD进展、急性肾损伤(AKI)、脱水、HF结局或死亡方面存在矛盾。这些标志物与HF中小管功能的关系尚不清楚，HF中小管功能、内分泌活动和分泌的大规模研究缺乏。开发肾脏小管健康的验证测量指标可能有助于理解HF中肾脏功能下降的病理生理学。
HF和肾脏疾病的诊断挑战
肾脏疾病患者的HF诊断
按定义，HF是一种临床综合征，当前或既往症状或体征由心脏结构或功能异常引起。HF由利钠肽水平升高或诊断方式（如胸部X线或超声心动图中的充血）证实，在休息或运动时（例如，运动）由血流动力学测量（如右心导管检查或肺动脉导管）证实。典型症状通常对HF不具体，可与许多其他状况重叠，包括肾脏疾病。某些症状，如夜间阵发性呼吸困难和端坐呼吸，伴随体征（颈静脉扩张、S3心音和心脏扩大），更可能——尽管不可靠——归因于HF。在CKD情况下，由利钠肽水平升高、影像学或通过右心导管检查进行血流动力学评估来证明升高的充盈压可能有助于将HF与其他病因区分开来。
利钠肽水平的作用利钠肽水平诊断的阈值根据评估指征而变化：用于HF风险或门诊有症状患者诊断时的较低临界点（例如，BNP ≥35 pg/ml和N末端B型利钠肽前体[NT-proBNP] ≥125 pg/ml），而在急性住院或急诊室设置中则使用较高临界点（例如，BNP ≥100 pg/ml和NT-proBNP ≥300 pg/ml）。在HF和CKD中，利钠肽水平都可能升高，这有助于诊断、预后和指示疾病轨迹。然而，在CKD背景中利钠肽的解释仍然具有挑战性。从预后角度，升高与CKD严重程度（由于肾脏清除减少）和HF和CKD较差结局相关。相反，利钠肽水平在肥胖患者中较低，在HFpEF患者中通常较低，可能反映利钠肽缺乏。在CKD患者中，较高的BNP值可以排除HF诊断，而正常的利钠肽水平有助于排除HF。HF指南指导治疗(GDMT)启动后利钠肽水平下降或脱水的其他迹象（即症状缓解）与更好的结局相关，即使血清肌酐上升。
尽管流行病学数据支持BNP升高与肾脏疾病患者不良结局的关联，但应在此人群中使用的阈值尚不清楚。尚不清楚一般人群中使用的阈值是否可以适用。在缺乏定义明确的CKD特异性BNP阈值的情况下，可以在无症状门诊状态下获取个体基线BNP水平。利钠肽水平的升高或下降可以指征疾病轨迹，帮助预后或评估治疗反应。
影像学在HF诊断中的作用在疑似HF症状的患者中，超声心动图和其它心脏成像方法，如心脏磁共振成像，可以指示心脏异常的存在，有助于支持HF诊断或帮助评估HF的病因。然而，一些发现，如左心室肥厚，在CKD患者中常见，可能在晚期CKD情况下不是HF的特定发现。
超声心动图有助于确定心脏充盈压（二尖瓣流入、E波/e'波比值和下腔静脉），并将症状（水肿和气短）归因于由HF引起的充盈压升高。然而，应记住，对于晚期CKD或需要血液透析的肾脏衰竭患者，充盈压可能受到由于肾脏衰竭引起的液体潴留严重程度的影响。超声心动图还可以帮助确定HF表型（HFrEF或HFpEF）以及检测结构（如瓣膜异常、心室扩大和室壁运动异常）或功能（如舒张功能异常）异常，这有助于判断病因。其他成像方式，如心血管磁共振，对于特定病因如心脏淀粉样变性、结节病、成人先天性心脏病或心肌炎的疑似情况有用。对于血液透析患者，心脏成像最好在非透析日进行。
将液体过载归因于HF或肾脏疾病在门诊患者中，液体过载的归因取决于CKD和HF的严重程度及近因（例如，纽约心脏协会功能分级IV级HF伴CKD G2期vs CKD G4期伴纽约心脏协会功能分级II级HFpEF）；然而，确定哪种器官功能障碍引起液体过载可能很困难。
在因急性HF住院、出现充血、低灌注、休克和急性肾衰竭的患者中，血流动力学评估与右心导管检查有助于确认HF引起的心源性休克。同样，如果患者出现AKI，与右心导管检查的血流动力学评估有助于确定容量状态（如果这些通过体检或非侵入性方法难以确定）。
肾脏疾病患者的HF诊断和预测
在调查HF时，除NT-proBNP外，确定eGFR和UACR很重要。心血管风险应使用验证的风险工具进行理想评估。美国心脏衰竭学会、欧洲心脏病学会心力衰竭协会和日本心脏衰竭学会提出了类似于癌症等其他疾病的HF分期系统（图3）。HF A期（HF风险期）反映那些可能发展为前临床心脏变化（B期：前HF）的HF高风险患者，在出现明显HF症状前（C期），进展为晚期HF（D期）。虽然CKD未明确列为风险因素，但eGFR降低和UACR升高应包含在HF A期（图3中以红色高亮显示）。由于CKD是HF的重要风险因素，具有高相对风险和人群归因风险，所有CKD患者都应纳入HF分期系统中。
美国心脏协会PREVENT（预测心血管疾病事件风险）计算器估计总心血管疾病风险（包括HF）。该模型包括基础模型中的eGFR，而UACR和糖化血红蛋白A1c在可用时作为附加变量。美国心脏协会PREVENT模型的实施可能会增加高风险HF患者中肾功能评估。
HF和肾脏疾病的治疗
鉴于HF和CKD的相互关联，每种疾病的治疗可能有共同获益，且治疗选择可能重叠。然而，HF治疗也可能恶化CKD和患者预后，如果在HF管理中不优先考虑并密切监测肾脏健康，反之亦然。此外，CKD与HF治疗的循证指南可能不完全一致，即使指代相同药物（例如，使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂时不同的eGFR阈值）（表2）。
药物干预
图4提供了根据eGFR管理HFrEF或HFpEF和CKD的概念框架。
HFrEF和CKDHFrEF和CKD共存的患者预后较差。然而，晚期CKD（G4–G5）患者通常被排除在随机对照试验(RCT)之外，导致对这一高风险亚组HFrEF最佳管理的证据不足。目前国际指南建议迅速启动和滴定4种HFrEF关键药物类别至目标剂量：血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)、盐皮质激素受体拮抗剂和β受体阻滞剂。然而，CKD患者存在许多GDMT启动和滴定的障碍，如血清肌酐升高、低血压和高钾血症，这些可能在GDMT启动和滴定时恶化。许多疗法在肾功能波动时可能被不恰当地停用。目前欧洲心脏病学会HF指南建议继续肾素-血管紧张素-醛固酮系统药物，除非血清肌酐增加>50%（且血清肌酐<3 mg/dl，eGFR>25 ml/min/1.73 m²，无高钾血症）。解决GDMT优化挑战的策略，如使用钾结合剂、确保SGLT2i和袢利尿剂联合使用以缓解高钾血症，以及缓慢滴定药物可能有所帮助，但需进一步研究以优化实施并防止不恰当停用。最终，需要个体化方法，在优先考虑最大GDMT的同时考虑时间（越快越好； G5D（5D期CKD）中，GDMT的疗效和安全性仍是知识空白。
HFpEF和CKD与HFrEF患者相比，HFpEF患者更可能年龄较大、女性，并伴有更多的心脏代谢共病。因此，他们往往更可能共存CKD，对利尿剂产生耐药性，并在加强利尿时出现肾功能下降。2023年，美国心脏病学会发表了"射血分数保留型心力衰竭管理专家共识决策路径"，强调了HFpEF的SGLT2i治疗。来自FINEARTS-HF研究（FINerenone试验调查效能和安全性优于安慰剂在射血分数轻度降低或保留型HF患者中）的新兴数据表明，非奈利酮在HF和射血分数轻度降低或保留型HF患者中有益处，与安慰剂相比，复合结局（包括HF恶化总事件和心血管死亡）发生率较低。在研究人群中，基线eGFR中位数（四分位范围）为61（47–77）ml/min/1.73 m²，2785人（48%）的eGFR水平<60 ml/min/1.73 m²。基线UACR中位数（四分位范围）为18（7–67）mg/g，2256人（39%）的UACR水平≥30 mg/g。这些结果可推广至HFpEF和CKD人群。与HFrEF患者类似，处方这些药物时需要考虑eGFR、血清钾和血压。强有力的证据也支持在HF和CKD中使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂。在一项529例HFpEF和肥胖患者的研究中，semaglutide治疗（每周一次2.4 mg）导致症状和身体局限性改善更大、运动功能和体重减轻显著优于安慰剂。与HFrEF类似，HFrEF的GDMT在晚期CKD患者（包括肾脏衰竭接受透析或肾脏移植的患者）中研究不足。
GDMT治疗后的肾脏功能变化
HF和CKD共同管理中的独特挑战是许多共享疗法导致血清肌酐实验室变化，这些变化与不良临床结局无关。首先，应考虑治疗启动后肌酐或eGFR变化的病因。eGFR的持续下降通常比单次轻微（10%-15%）下降更令人担忧。下降可以代表纯血流动力学效应或直接肾损伤（瞬时vs持续），应根据年龄预期GFR下降和特定疾病状态中预期eGFR变化进行背景化。越来越多的认识表明，eGFR下降在HF患者中并不总是与不良预后相关，特别是在HF疗法背景下。例如，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂和SGLT2i会导致GFR急性"下降"，但这些变化与不良临床结局无关。尿液分析在怀疑小管损伤时有用。治疗应针对症状、容量状态和血流动力学——而非血清肌酐。然而，关于在HF和肾功能下降背景下如何解释肾脏功能有意义变化的争议仍然存在，是否应考虑其他标志物，如NT-proBNP。
HF中指南规定的急性肾损伤(AKI)定义可能不适用。HF患者血清肌酐水平常因日常容量状态、血压变化以及GDMT的启动和滴定而动态变化，这些变化不能代表AKI的不良表型。肾功能下降可发生在脱水过程中，且在HF患者中与不良结局无关。AKI与恶化HF事件同时发生并不独立决定HF患者结局。这表明，AKI定义本身应针对启动GDMT的HF患者进行修改，应基于临床场景进行完善。
铁治疗
铁缺乏在HF和CKD患者中很常见，通常与症状负担加重和不良心血管结局相关。尽管口服铁在HF或CKD中可能无用，静脉铁在合并铁缺乏和HF的患者中可能对症状管理特别有益。尽管早期HF患者的静脉铁补充试验发现症状和功能能力改善，但四项大型随机对照试验未能证实静脉铁对硬性心血管结局的益处。在最近一项包括HFrEF和铁缺乏门诊患者的研究中，ferric carboxymaltose与安慰剂相比在死亡、HF住院或6分钟步行距离的分层复合物方面没有明显差异。欧洲和美国研究的建模数据表明静脉铁疗法可能具有成本效益；然而，静脉铁补充的副作用和替代方案需要仔细考虑。
非药物干预
历史上，限钠是HF管理的基石，以控制血压和液体过载。然而，最近的证据挑战了这一长期方法。几项随机和观察性研究表明，严格限钠（通常低于每日1500–2500毫克）并不持续降低死亡率或HF住院，有些研究甚至表明有害。关于限钠是否可能适用于选定患者仍有争议，不是为了改善硬性结局而是可能提高生活质量。未来，需要设计良好的大规模临床试验来澄清哪些患者可能从低成本策略（如限钠）中获益。
定期身体活动在HF和CKD中都推荐。运动在预防和减缓疾病进展方面有益且重要。对于HF，美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心脏衰竭学会和欧洲心脏病学会都有I类指南推荐，建议所有可行患者进行运动。对于CKD，KDIGO 2024年CKD指南推荐CKD患者进行中等强度运动（1D级）。社会决定因素和环境背景（如社区安全和热暴露）可能限制身体活动机会。具体运动成分和风格（有氧运动、抗阻训练、物理治疗和心脏康复）对提高生活质量和结局以及预防虚弱的效果尚未明确。然而，生活质量是临床上有意义的终点，对个体化治疗重要。
液体过载的治疗
利尿剂液体过载在HF和肾脏疾病患者中很常见，导致症状和住院。脱水目标是达到正常容量、改善生活质量并降低不良事件（再住院和死亡）。袢利尿剂和噻嗪类利尿剂有效缓解充血，但不提供生存益处；因此，应尽量减少使用，优先启动或滴定改善血流动力学、容量状态和肾脏健康的疾病修饰疗法（血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂和SGLT2i）。
在急性失代偿设置中，达到正常容量的时间或住院时长也是有意义结局。基于流程的方法（尿量、尿钠和BNP）可用于优化利尿。图5展示了修改自欧洲心脏病学会HF急性期利尿治疗算法的概念框架。袢利尿剂给药后1-2小时的随机尿液样本最近显示出与6小时尿液收集中的总尿钠和尿量极好的相关性，袢利尿剂给药后第一次利尿剂治疗的高尿钠识别出HF患者，可能对门诊利尿剂输注产生反应，30天时住院或急诊科就诊率较低。
对于住院患者，利尿剂策略包括连续肾单位阻断、联合治疗和定制递送。在CARRESS研究（治疗急性失代偿HF和心脏-肾脏综合征患者的超滤效果）中，metolazone的添加是阶梯式药理算法的固有部分。在CLOROTIC试验（袢利尿剂与噻嗪类利尿剂联合用于急性失代偿HF）中，分配到氢氯噻嗪的患者比分配到安慰剂的患者在72小时时更可能减轻体重（-2.3 kg vs. -1.5 kg；P = 0.002），分配到氢氯噻嗪的患者显示更大的24小时利尿。添加醋唑磺胺（500 mg每日一次）或安慰剂加标准化静脉袢利尿剂在成功脱水（主要终点，定义为3天内无充血迹象）方面有效，但未减少3个月时的死亡率或HF再住院率。
超滤超滤和肾脏替代疗法推荐用于急性HF中对利尿剂治疗无反应的难治性液体过载患者。CARRESS-HF试验（急性失代偿HF中的心脏-肾脏拯救研究）的证据表明，在急性失代偿HF、持续充血和恶化肾功能患者中，早期超滤与最大利尿剂使用相比无益处，且血清肌酐升高更多。HF中不同的超滤治疗选择包括孤立的体外超滤（传统设备vs. 外周超滤）或腹膜透析用于CKD中利尿剂抵抗患者的慢性HF管理。腹膜透析与血液透析相比有若干益处，包括不需要血管通路、菌血症风险较低和残余肾功能保留。腹膜透析提供更一致的容量控制，无快速液体转移或血压变化。腹膜透析超滤对血流动力学影响最小，导致持续每日超滤，是家庭治疗，给予患者独立性和生活质量。
除超滤方式外，正在开发新型方法和疗法以克服HF中的利尿剂抵抗。一些例子包括增加淋巴液进入静脉系统的流动，将导管泵插入降主动脉，或使用经导管肾静脉充血系统。
HF和肾脏疾病的临床试验
HF和CKD患者中测试干预措施的临床试验越来越受关注，因为患者群体重叠、每种状况对另一种的双向效应以及治疗方案日益可用。传统上，试验侧重于单一疾病隔离。将试验明确归类为心脏或肾脏很典型，并反映在PICO（人群、干预、比较、结局）单框架中。无论试验目的是原发性或继发性HF预防还是CKD进展事件，招募人群可能处于CKD进展和心脏事件风险升高状态，因此评估干预措施对这两种类型事件的影响很重要（图6）。
HF和肾脏疾病试验的设计考虑
试验纳入：定义风险人群匹配风险或风险集群的策略包括使用生物标志物、临床变量和整合多个附加因素的风险评分。
肾脏生物标志物
纳入试验时应测量eGFR和UACR。基线肾功能（即住院前）的定义可能具有挑战性。如果有门诊血清肌酐值，理想情况下应使用2次门诊测量，间隔>90天，但至少在住院前7天使用。如果没有门诊测量，策略包括首次可用血清肌酐或住院期间血清肌酐最低值。应考虑这些定义的预设亚组分析。
HF生物标志物
NT-proBNP可帮助定义CKD患者中HF风险较高的人群，但需要在CKD患者中仔细考虑阈值。
临床变量
应谨慎考虑通过临床风险因素富集人群，考虑疾病状态的交叉以及试验后推广的潜在影响。例如，HF住院或心房颤动等共病可能是心血管事件和肾脏事件的良好风险预测因素，并可能影响干预的有效性。同样，在肾脏疾病中，UACR或糖尿病可能有相同影响。试验者在设计试验时应广泛思考，考虑HF和CKD相关因素。
风险评分
存在预测HF和CKD的若干风险评分实例。如何应用这些评分以富集人群以及风险评分的性能（以及弱点）应在临床试验设计中仔细考虑。
结局选择在随机对照试验(RCT)中选择肾脏和HF结局可能具有挑战性。尽管越来越多的疗法被假设为提供心脏和肾脏获益，但在个体试验中证明两种获益可能具有挑战性，因为最具临床影响事件的轨迹时间对肾脏疾病比HF事件更长。结果可能是试验因证明一种类型事件的获益而终止，防止证明另一种事件的获益。
包含两种心血管和肾脏事件元素的复合结局是显示两个领域获益的潜在方法。方法如赢比率可以按临床重要性对组件进行优先级排序，但肾脏vs心血管事件的排序具有挑战性，特别是因为两者（例如，HF住院vs eGFR持续下降）具有相似的死亡风险。其他方法，如结局加权或竞争风险分析也有局限性：加权可能主观，且在试验中较短期限内难以有效捕获罕见肾脏事件。复合结局也可能具有被视为非特异性、包含可能临床相关性较低的元素或在数据科学方面效率较低的缺点。替代终点不太可能导致新药物或设备在常见疾病如HF或CKD患者中的监管批准。
肾脏结局
肾脏的固有代偿能力意味着CKD进展可能相对较慢地在临床上显现，即使潜在病理生理过程继续。最近的肾脏结局开发聚焦于更早显现的有意义替代指标，而不是传统肾脏结局。这些考虑对于最小化肾脏事件累积与HF事件更快累积之间的时间差异将特别重要。
传统肾脏复合结局包括肌酐为基础的组件，例如血清肌酐持续翻倍（相当于eGFR下降约57%）以及"肾脏衰竭"（定义为慢性透析接收、肾脏移植或eGFR持续<15 ml/min/1.73 m²，或肾脏死亡）。最早的替代肾脏结局修改了eGFR要求为较低阈值（40%或50% eGFR下降），但保留复合格式。最近的肾脏结局开发是固定时间内的eGFR下降率，通常称为GFR斜率。许多肾脏保护剂，如SGLT2i，表现出eGFR的双向反应，包括初始eGFR降低后稳定慢性eGFR损失。对于肾脏保护剂，初始eGFR下降在停用后可逆，许多情况下被视为与降低肾小球内压相关的血流动力学效应。因此，eGFR斜率通常被分类为包括初始急性阶段的总斜率（从基线到指定时间点），然后是慢性阶段。这些结局旨在运行一般2-3年的固定时间期，比传统结局缩短试验持续时间。缺点包括初始eGFR下降对结局的影响。UACR变化也用作传统"替代"结局，经受住了时间的考验，适用于白蛋白尿相关肾小球疾病。分层复合结局是排序结局的一种形式，结合多种结局，如全因死亡率、肾脏衰竭和各种eGFR下降阈值，稍后进一步讨论。与传统复合不同，其中参与者在达到第一个且通常最不临床有意义的事件时停止记录，分层复合结局的分层排序将最严重结局优先考虑。
检查随时间变化的肾脏功能时需考虑的重要注意事项可能特别与HF患者相关。肾脏功能源自血清肌酐变化，假设肌酐生产稳定，任何变化都归因于肾脏功能。然而，这种假设在系统性导致瘦体重显著变化的干预中可能不成立，如使用高剂量胰高血糖素样肽-1受体激动剂的方案。基于胱抑素C的肾脏功能方程有用，受体重减轻影响较小。因此，包括可能显著减轻体重疗法的试验应考虑纳入基于胱抑素C的eGFR估计值，因为直接测量GFR水平在大规模试验中存在后勤挑战。最后，作为许多疗法可能引起eGFR急性血流动力学变化，排除初始治疗期的慢性斜率结局可能有吸引力，尽管它们确实违反了意向治疗原则。
HF结局
在慢性HF的3期试验中，最常用的结局是心血管死亡或HF相关事件（即HF住院或紧急就诊）的复合，包括首次HF事件或首次和复发（即总）HF事件。历史上，HF试验中的肾脏结局主要通过安全报告检测，使用不一致的定义和过时的测量。据我们所知，目前尚无慢性HF试验使用主要复合结局整合心血管和肾脏结局。
目前评估HF试验中肾脏效应的挑战包括HF治疗早期eGFR下降可能不反映长期肾脏效应、招募HF人群中CKD进展的缓慢率（未丰富白蛋白尿）、HF试验的短暂随访期（1.5-2.5年，对于发展缓慢的肾脏结局来说太短），以及死亡和恶化HF等竞争事件远比这些试验中肾脏事件更频繁。
肾脏或HF事件的非传统结局
非传统结局也应考虑，示例包括赢比率（及其各种分析方法）、赢赔率、z评分、加权复合、复发事件、Finkelstein-Schoen方法、器官支持自由日存活并出院，以及生活质量调整的存活并出院。更新或改进的分析技术应与特定RCT的需求相对应。每种技术都有优缺点，选择结局涉及平衡监管机构、患者、临床实践和试验社区的不同观点。
患者报告结局测量
患者报告结局测量(PROMs)本身就是结局，应尽可能在大多数随机对照试验中使用验证的PROMs。在考虑PROMs的时机和捕获时，需要考虑相关的竞争事件。完整的数据收集和确认很重要，因为PROMs与临床结局相比可能有更多缺失数据，尽管这可通过缜密的试验设计在很大程度上克服。PROMs捕获临床或实验室结局未反映的重要结局，如身体或社会功能，并补充其他被认为不准确的信息（例如，纽约心脏协会功能分级）。监管机构已认识到将PROM与单一或系列患者全局评估联系起来的必要性，以确保差异可在外部比较中评估。强调PROMs的重要性，美国食品药品管理局已批准堪萨斯城心肌病问卷用于评估针对症状性HF患者治疗的疗法研究；其心理测量属性已在综述中总结。
对于HF和CKD，PROMs可能因急性和慢性情况而略有变化。然而，PROMs应在两种情况下捕获，认识到许多患者有慢性疾病，伴有急性发作。使用CKD患者PROMs的挑战是PROMs对慢性变化的反应性低于急性变化。应考虑进一步研究，以完善用于CKD患者的PROM，用于临床试验设置。
核心数据集
应考虑为包括心血管和肾脏结局的试验开发核心数据集，以提高效率和辅助解释。核心数据集的收集可通过标准化病例报告表得到辅助，如心力衰竭协作组织病例报告表。目前尚无正式的肾脏核心数据集，尽管eGFR和尿白蛋白或蛋白排泄的某些测量是进行CKD进展试验的常见元素。可能情况下，应考虑使用基于肌酐和胱抑素C的eGFR方程，特别是在可能影响肌肉代谢的剂型中，这可能增加血清肌酐水平的变异性。
关键未来研究方向
有许多关键未来研究方向可指导CKD和HF患者临床管理和改善预后（表1），包括但不限于：(i)确定在CKD患者中HF诊断的利钠肽阈值，(ii)开发诊断标志物以区分急性失代偿HF患者中血流动力学引起的AKI与内在AKI，(iii)标准化HF试验中的肾脏结局，(iv)开发非侵入性血流动力学评估工具以区分液体过载的首要原因。此外，更注重HF患者中eGFR和UACR的常规测量实施是必要的。
总结和结论
HF和CKD的重叠由共享风险因素和交织的病理生理学驱动。虽然它们频繁共存被广泛认识，但在区分HF引起的液体过载与肾脏疾病引起的液体过载方面，诊断不确定性依然存在。令人鼓舞的是，现在有改善HF和肾脏结局的疗法；然而，这些疗法在两种疾病同时存在患者中的疗效、安全性和实施需要仔细考虑。此外，在专门CKD试验中被证明保护肾脏的疗法在HF试验中尚未持续转化为肾脏获益，这凸显了协调试验设计和解释的必要性。
HF和CKD的管理需要一种整合、个体化和协作的方法，弥合诊断不确定性、治疗复杂性和试验局限性。通过推进诊断精确度，跨HF亚型和CKD阶段应用疗法，并优先考虑包容性、以患者为中心的试验（表1），该领域可以开始填补持续存在的护理缺口。展望未来，以治疗决策和研究设计中的患者声音为中心，对于提供不仅是基于证据而且对患者生活经验有意义和响应的护理将至关重要。通过整体和协作方法，我们有望转变双病负担患者的生活结局。
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