多年来，科学家一直认为阿尔茨海默病是不可逆的。因此，大量研究集中于预防或延缓疾病进展，而非逆转。
然而，最近一项小鼠研究调查了一种具有神经保护特性的化合物，该化合物可能修复损伤并恢复认知功能。
在晚期阿尔茨海默病动物模型中，该化合物能够恢复关键细胞能量分子的水平，并逆转与疾病相关的脑损伤。
尽管需要进一步研究，但这些发现表明，旨在恢复大脑能量平衡的治疗方法可能为逆转认知功能提供一种潜在选择。
在美国，超过700万65岁及以上成年人患有阿尔茨海默病。这种进行性疾病导致记忆力丧失和认知能力下降。它占美国痴呆病例的60%至80%。
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是一种必需酶，在能量代谢和DNA修复等多种重要细胞功能中发挥作用。NAD+水平随年龄自然下降，并可能与阿尔茨海默病等年龄相关疾病风险升高相关。
NAD+水平降低可能因氧化应激、炎症和蛋白质聚集增加而加剧阿尔茨海默病风险。因此，研究正在探索NAD+恢复及其潜在的神经保护作用。
凯斯西储大学、大学医院（UH）和路易斯·斯托克斯克利夫兰退伍军人医疗中心的研究团队调查了通过维持NAD+平衡来恢复大脑能量平衡是否能够预防甚至逆转阿尔茨海默病。
该研究发表在《细胞报告医学》期刊上，是研究团队先前工作的延续，先前研究表明提升NAD+水平可帮助创伤性脑损伤小鼠模型恢复。
能量平衡与大脑NAD+水平
NAD+对细胞能量和功能至关重要。NAD+水平的下降是自然衰老过程的一部分，也是阿尔茨海默病进展的关键因素。这种减少会破坏大脑功能所必需的关键细胞过程。
研究发现，阿尔茨海默病患者的NAD+水平下降更为显著，人类脑组织样本显示NAD+减少了30%。
该研究的资深作者、凯斯西储大学医学院教授兼大学医院哈林顿发现研究所脑健康药物中心主任安德鲁·A·皮珀医学博士、哲学博士向《今日医学新闻》表示：
“我们发现，阿尔茨海默病患者和小鼠的大脑显示出比正常衰老更大的NAD+稳态紊乱，这是大脑健康的关键方面。这表明失衡可能正在驱动疾病发展。”
对于本研究，研究团队使用了两种基因工程阿尔茨海默病小鼠模型。这些小鼠表达了人类淀粉样蛋白加工或Tau蛋白的基因变异。
这些蛋白质的积累在阿尔茨海默病发展中起重要作用。淀粉样斑块和Tau缠结的形成会破坏神经元之间的通信，导致患者出现认知能力下降。
大量研究集中于清除或阻断这些蛋白质，但未能成功逆转损伤。在本研究中，研究人员转而专注于恢复NAD+水平。
基于先前研究，研究人员尝试使用一种名为P7C3-A20的神经保护化合物来恢复NAD+平衡。
皮珀指出：“我们先前表明，在小鼠创伤性脑损伤后长期给予P7C3-A20，能够阻止持续的神经退行性变并完全恢复正常的认知功能，尽管神经元脑细胞已损失。这促使我们思考，在慢性阿尔茨海默病中是否可能发生类似的恢复。”
这种药理学剂可通过防止细胞过度分解NAD+来帮助恢复NAD+平衡，使脑细胞在不耗尽NAD+水平的情况下重新获得能量并恢复功能。
皮珀补充道：“P7C3-A20是测试这一想法的理想工具，因为它能安全地恢复并维持正常的NAD+稳态，而不会将其提升至超常水平。因此，我们能够测试修复NAD+平衡是否有助于大脑恢复。”
利用关键化学化合物提升NAD+
P7C3-A20是一种合成化学化合物，可通过激活烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT）来恢复NAD+水平。NAMPT是一种关键酶，控制NAD+补救途径中的限速步骤。
换言之，P7C3-A20有助于回收重要分子，以维持NAD+的充足供应，用于能量和保护。
皮珀解释了P7C3-A20恢复NAD+水平的机制：
“P7C3-A20能轻易穿过血脑屏障，安全地恢复并维持大脑NAD+稳态，从而支持DNA修复、减少氧化应激和炎症，并促进神经元健康和突触功能。”
研究人员发现，在这些小鼠模型的早期阶段，维持大脑NAD+水平可以预防阿尔茨海默病的发展。
此外，接受P7C3-A20治疗的晚期阿尔茨海默病模型显示出疾病相关脑损伤的显著逆转。
该治疗恢复了认知功能并显示出生物改善。这些改善包括恢复血脑屏障完整性、减少氧化应激和DNA损伤、降低神经炎症以及增强突触可塑性。
此外，研究团队观察到阿尔茨海默病临床生物标志物磷酸化Tau 217的血液水平显著降低，该标志物表明Tau相关的脑损伤。
阿尔茨海默病治疗方法的转变？
科学家长期以来认为阿尔茨海默病是一种不可逆且进行性的神经退行性疾病。然而，本研究的结果挑战了这一假设。
研究表明，阿尔茨海默病可能并非不可避免地进行性发展，在特定条件下，大脑可能具备自我修复的能力。
值得注意的是，研究结果表明，在两种由不同遗传原因驱动的阿尔茨海默病模型中，恢复NAD+水平均显示出益处。
这些发现可能标志着阿尔茨海默病治疗选择的重大转变，表明逆转损伤并恢复因该病丧失的功能可能是可行的。
此外，本研究中的方法还可能帮助避免与非处方NAD+补充剂相关的潜在有害副作用。
例如，证据表明NAD+补充与癌症之间存在可能的联系。尽管目前没有证据表明NAD+补充剂会导致癌症，但如果存在癌细胞，过量NAD+可能为其提供燃料。
然而，由于此方法并非补充NAD+，而是促进补救途径，因此防止了将NAD+提升至可能造成伤害的水平的风险。
阿尔茨海默病协会首席科学官兼医学事务负责人玛丽亚·C·卡里略博士评论该研究时表示：
“本文报告了探索一个引人入胜想法的必要且重要的科学步骤——即增强大脑弹性以逆转阿尔茨海默病相关损伤，或在疾病早期开始预防阿尔茨海默病相关病理——但研究仍处于初步阶段……认真探索阿尔茨海默病逆转的观念，可以给每个人带来希望，表明该领域正在努力创造一个没有阿尔茨海默病及所有其他导致痴呆的疾病的世界。”
下一步与未来研究
尽管这些结果很有希望，但必须强调，在将此方法转化为人体临床试验之前，需要进一步研究。
研究团队指出，研究的下一步将包括确定驱动恢复的最重要大脑能量平衡方面，并探索互补治疗方法。
皮珀总结道：“这些结果非常令人鼓舞，因为它们表明痴呆可能并非总是不可逆的，并支持在人体中测试此方法。”
“因为我们观察到人类阿尔茨海默病大脑中存在NAD+稳态紊乱，且NAD+对许多保守的细胞过程至关重要，该策略对人类具有强烈的生物学合理性。但需注意，小鼠结果并不能保证人类成功。下一步是进行严格控制的临床测试，以确定在人体中的安全性和有效性。”
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