摘要
长期使用β受体阻滞剂一直是急性心肌梗死(AMI)后的标准治疗，但证据主要来自射血分数降低患者的再灌注前时代的临床试验。随着现代再灌注技术和最佳二级预防的应用，对于射血分数正常和轻度降低患者中β受体阻滞剂的益处仍不确定。大多数指南继续推荐在此人群中常规使用β受体阻滞剂，然而目前尚无仅限于近期随机对照试验(RCTs)的荟萃分析。
本文的目的是评估在射血分数正常(≥50%)或轻度降低(40-49%)的AMI患者中，使用β受体阻滞剂与不使用β受体阻滞剂治疗的有效性和安全性。
我们检索了Cochrane Central、PubMed、Embase和ClinicalTrials.gov数据库，寻找比较在射血分数正常或轻度降低的AMI患者中使用β受体阻滞剂与不使用β受体阻滞剂的随机对照试验。主要结局是主要不良心血管事件(MACE)；次要结局包括全因死亡率、心脏性死亡、心肌梗死(MI)、非计划性血运重建、心力衰竭(HF)事件、恶性室性心律失常和中风。我们进行了试验序贯分析(TSA)以评估证据的确定性和是否需要进一步试验。
共纳入4项随机对照试验，包含19,826名患者(β受体阻滞剂组，n=9,892；无β受体阻滞剂组，n=9,934)。β受体阻滞剂未显著降低MACE(RR 0.95，95% CI 0.87-1.03)。在全因死亡率(RR 0.98，95% CI 0.86-1.13)、心脏性死亡(RR 1.15，95% CI 0.88-1.51)、心肌梗死(RR 0.88，95% CI 0.75-1.04)、非计划性血运重建(RR 1.01，95% CI 0.88-1.16)、心力衰竭事件(RR 0.83，95% CI 0.64-1.08)、恶性室性心律失常(RR 0.84，95% CI 0.47-1.50)或中风(RR 1.18，95% CI 0.85-1.64)方面均未观察到差异。各结局的异质性较低。试验序贯分析表明，全因死亡率、非计划性血运重建和恶性室性心律失常的累积证据是确定的，而MACE和其他结局仍不确定。
在射血分数正常或轻度降低的AMI患者中，β受体阻滞剂并未减少缺血事件、死亡率或心律失常。试验序贯分析表明，额外试验不太可能改变对死亡率和血运重建的结论，但对于复合结局的不确定性仍然存在。
引言与背景
β肾上腺素能阻滞剂已在急性心肌梗死(AMI)后二级预防中应用了四十多年。上世纪80年代进行的里程碑式临床试验证明，在心肌梗死(MI)后患者中使用β受体阻滞剂可显著降低再梗死、心律失常性死亡和全因死亡率[1-6]。这些益处促使β受体阻滞剂在MI后长期治疗中得到广泛应用。因此，当前美国心脏病学会/美国心脏协会指南对左心室射血分数(LVEF)＞40%的AMI幸存者提供了I类推荐[7,8]，而欧洲心脏病学会则给予IIa类推荐[7,8]。然而，这些早期试验是在再灌注时代之前进行的，当时尚未常规应用直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)、双联抗血小板治疗(DAPT)、高强度他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)[9]。随着再灌注技术和药物治疗的进步，现代MI后患者的缺血和心律失常并发症绝对风险已大幅下降；因此，提出了一个疑问：这些历史证据在当今是否仍然适用[10]。
虽然β受体阻滞剂在LVEF降低(＜40%)患者中的益处已得到充分证实，但其在射血分数保留(≥50%)或轻度降低(40-49%)患者中的作用尚不明确[11,12]。在当代，观察性研究和登记研究对这一人群中β受体阻滞剂的普遍益处提出了挑战。例如，REACH(持续健康抗动脉粥样硬化血栓形成)登记研究发现，在接受优化药物治疗的既往MI患者中，β受体阻滞剂使用与心血管结局改善之间无显著关联[13]。类似地，Bangalore等人进行的大型荟萃分析报告称，β受体阻滞剂在再灌注前时代可降低事件发生率，但在再灌注时代并未显示显著的死亡率获益[14]。
最近，几项随机对照试验(RCTs)试图解决这一证据空白，结果却相互矛盾[15-17]。因此，有必要对当代RCTs进行综合性系统评价和荟萃分析。据我们所知，这是首个仅限于纳入射血分数保留或轻度降低患者的随机试验的荟萃分析，直接针对AMI后二级预防中的这一重要空白。
评审
本系统评价和荟萃分析按照系统评价和荟萃分析首选报告项目(PRSIMA)方法和Cochrane方案进行[18,19]。此外，前瞻性荟萃分析方案已在国际系统评价前瞻性注册库(PROSPERO)注册，注册号为CRD420251142277[20]。鉴于用于分析的数据是公开可用且去标识化的，机构审查委员会认为本研究豁免。应要求，支持本研究发现的进一步数据可从通讯作者处获得。
三位作者(SI、HN、ED)独立检索了Cochrane Central Register of Controlled Trials、PubMed/MEDLINE、EMBASE、Web of Science和ClinicalTrials.gov数据库，时间范围为2010年至2025年9月，检索所有比较射血分数保留或轻度降低(LVEF ≥ 40%)的AMI患者使用β受体阻滞剂与不使用β受体阻滞剂治疗的随机对照试验。使用以下关键词进行搜索："Beta-blocker"、"Beta adrenergic antagonist"、"Acute myocardial infarction"、"STEMI"、"NSTEMI"、"Post-myocardial infarction"、"Preserved ejection fraction"和"LVEF ＞40%"。这些作者根据预先规定的纳入标准独立审查研究的资格。所有分歧均通过作者间的小组讨论解决。
我们将搜索限制在2010年后进行的RCTs。除此之外，我们对出版状态或语言不做任何限制。我们认为如果满足以下条件则研究符合纳入标准：(1)是随机对照试验；(2)纳入AMI后7-14天内的指数MI患者；(3)纳入LVEF ≥ 40%的患者；(4)比较β受体阻滞剂与不使用β受体阻滞剂治疗。我们纳入了无论种族或民族的已发表文章的数据。排除标准为仅限于既往MI病史或稳定冠状动脉疾病但无近期AMI的患者的研究，或未报告我们预先定义的任何临床终点的研究。
我们的主要终点是主要不良心血管事件(MACE)，在大多数研究中定义为全因死亡率、MI、非计划性血运重建、心力衰竭(HF)和中风的复合终点。鉴于纳入试验中MACE定义的差异，我们通过采用原始研究者定义的每个研究的报告复合终点来协调结局。虽然个别组成部分有所差异(例如，是否包括中风或血运重建)，但所有定义都包括核心心血管结局，如全因死亡率和MI。因此，我们认为这些终点足够相似，可以进行汇总分析，这与先前对复合心血管结局的荟萃分析一致。详见表1中纳入试验的详细定义。次要终点包括全因死亡率、心脏死亡、MI、非计划性血运重建、HF事件、中风和恶性室性心律失常(表2)。
| 试验 | MACE/主要复合终点的定义 | 包含的组成部分 |
| BETAMI-DANBLOCK [17] | 全因死亡率 + MI + 非计划性血运重建 + 缺血性中风 + HF + 恶性室性心律失常 | 死亡、MI、非计划性血运重建、中风、HF、心律失常 |
| REDUCE-AMI [15] | 全因死亡 + 新发非致命性MI | 死亡、MI |
| REBOOT-CNIC [16] | 死亡 + 再梗死 + HF住院 | 死亡、MI、HF |
| CAPITAL-RCT [21] | 全因死亡、MI、HF | 死亡、MI、HF(协调后) |
表1：纳入试验中MACE的定义
MACE：主要不良心血管事件；MI：心肌梗死；HF：心力衰竭
| 终点 | 定义/注释 | 报告该终点的试验 |
| 全因死亡率 | 任何原因导致的死亡 | 全部四项试验 |
| 心脏死亡(CV死亡) | 归因于心血管原因的死亡 | 除BETAMI-DANBLOCK [17]外的所有试验 |
| 复发MI | 符合第4版通用定义标准的心肌梗死 | 全部试验 |
| 非计划性血运重建 | 基线时未预先指定的PCI或CABG | 除REDUCE-AMI [15]外的所有试验 |
| HF事件 | 需要治疗的HF恶化住院或紧急情况 | 全部试验 |
| 恶性室性心律失常 | 持续性室性心动过速、室颤、心肺复苏 | BETAMI-DANBLOCK [17]和REBOOT-CNIC [16] |
| 中风 | 缺血性或出血性中风 | 全部试验 |
表2：次要终点
CV：心血管；MI：心肌梗死；HF：心力衰竭；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；CABG：冠状动脉旁路移植术
相关数据被提取到Endnote Reference Manager(版本X9.3.3：Clarivate Analytics)中。两位作者(CC、AO)独立提取并协调了预先规定的数据点。提取由第三位作者(LS)独立验证。临床数据包括基线和研究特征，以及关于主要不良心血管事件、全因死亡率、心脏死亡、MI、非计划性血运重建、HF、中风和恶性室性心律失常等感兴趣终点的数据。
两位作者(CC、AO)根据Cochrane协作网RoB 2.0工具独立且协同地评估了所纳入研究的偏倚风险[22]。证据的确定性使用推荐评估、发展和评价(GRADE)框架进行评估[23]。分歧通过作者间共识解决。通过两位作者(CC、AO)独立进行的比较调整漏斗图的视觉检查来评估发表偏倚。
统计分析使用Review Manager(版本5.4.1；哥本哈根：北欧Cochrane中心，Cochrane协作网，2020)进行。计算了所有感兴趣临床结局的Mantel-Haenszel风险比(RRs)及其95%置信区间(CIs)。使用Cochran's Q检验和Higgins与Thompsons I²统计量评估研究间的异质性程度[24]。对于显示I²值大于50%或p值＜0.10(表明至少存在中度异质性)的结局，我们预先确定将进行剔除一项研究的敏感性分析，以确定每项研究对总体结果的影响[25]。DerSimonian和Laird随机效应模型用于得出汇总效应估计值并计算研究间方差[26]。
我们进行了多项敏感性分析以评估研究结果的稳健性。首先，使用汇总逆方差风险比重新分析所有结局。其次，为解决研究间方差估计的不确定性，我们应用了逆方差限制最大似然(REML)方法，使用Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman(HKSJ)调整进行置信区间估计。第三，转换固定效应和随机效应模型，以评估结果在不同模型假设下的稳定性。最后，对于显示至少中度异质性(I²＞50%或p＜0.10)的结局，我们预先规定并执行了剔除一项研究的分析，以评估个别试验的影响[27,28]。
我们进行了预先规定的亚组分析，以评估β受体阻滞剂治疗对MACE主要复合结局的影响是否因年龄(＜75岁 vs ≥75岁)、性别、指数入院时MI类型(NSTEMI vs STEMI)、血运重建策略(完全 vs 不完全)、LVEF(40-49% vs ≥50%)以及是否存在或不存在高血压而有所不同。我们对亚组分析应用了Bonferroni校正(调整α=0.05/测试的假设数量)[29]。根据最新的方法学指导，将交互p值＜0.10视为亚组间治疗效果异质性的统计学显著证据[30,31]。
为解决累积荟萃分析中随机误差和重复显著性检验的风险，我们对所有结局进行了试验序贯分析(TSA)。TSA应用序贯监测边界，类似于RCT中的期中分析，以评估累积证据是否足以确认或拒绝治疗效果。分析使用标准软件(TSA v0.9.5.10 Beta，哥本哈根，丹麦)进行，多样性调整所需信息量(DARIS)估计值根据观察到的研究间异质性(D²)计算[32,33]。我们假设10%的相对风险降低(RRR)，选择代表最小临床意义效果的阈值，双侧α为0.05，功效为80%(1−β)。虽然选择此阈值以反映临床意义的效果，但在此人群中较小的治疗效果可能仍具有临床相关性。累积Z曲线与传统阈值和试验序贯监测边界(获益、伤害或无效)进行比较。跨越显著性边界表明获益或伤害的确凿证据，而跨越无效边界则表明额外试验不太可能证明预设的效果。未跨越的边界被视为不确定。还使用相同参数对LVEF 40-49%与LVEF ≥50%患者亚组进行了探索性TSA。
我们的系统搜索从电子数据库和试验注册库中识别出2,503条记录，其中91条接受了全文审查。值得注意的是，ABYSS试验被排除，因为它评估了在MI后数月到数年的稳定患者中停用β受体阻滞剂的安全性，而非在急性期启动治疗，这是我们研究的重点[34]。最终，4项RCTs纳入了19,826名AMI和射血分数保留患者的定量合成[15-17,35]。研究选择过程总结在PRISMA流程图(图1)中。参与者的平均年龄为63.3岁，20.6%为女性。加权中位随访时间为3.6年，β受体阻滞剂组和对照组分别对应35,784和35,632患者年。
纳入的RCTs的基线和研究特征分别总结在表1和表3中。纳入试验的整体偏倚风险较低。使用GRADE框架评估的证据确定性对大多数结局被评为高级(表4)。由于纳入研究数量少(＜10)，发表偏倚评估受到限制，根据Cochrane指导，这不利于对漏斗图进行有意义的解释。
| 研究 | BETAMI-DANBLOCK [17] | CAPITAL-RCT [21] | REBOOT-CNIC [16] | REDUCE-AMI [15] |
| 注册ID | NCT03646357, NCT03778554 | NCT01155635 | NCT03596385 | NCT03278509 |
| 年份 | 2025 | 2018 | 2025 | 2024 |
| 随访，年 | 3.5 | 3.9 | 3.7 | 3.5 |
| 研究设计 | 前瞻性、随机、开放标签、盲法终点评估 | 前瞻性多中心、开放标签、随机对照试验 | 前瞻性、随机、开放标签、盲法终点评估 | 随机、平行组、开放标签试验 |
| 地区 | 挪威、丹麦 | 日本 | 西班牙、意大利 | 瑞典、爱沙尼亚、新西兰 |
| 样本量 | 5,574 | 794 | 8,438 | 5,020 |
| 纳入标准 | 18岁或以上急性心肌梗死(STEMI或NSTEMI)、LVEF ≥ 40%、急性事件后血流动力学稳定、已行血运重建(PCI或溶栓治疗，仅BETAMI) | 18岁或以上因急性心肌梗死住院、LVEF ≥ 40%、成功行直接PCI的成人 | 18岁或以上急性心肌梗死、LVEF ≥ 40%、接受当代指南指导治疗、指数入院期间行侵入性管理(行或不行PCI的冠状动脉造影)的成人 | 签署知情同意书时年龄≥18岁。MI后1-7天，STEMI或NSTEMI(第4版MI通用定义，1型)。住院期间行冠状动脉造影。冠状动脉造影证实阻塞性冠状动脉疾病。MI后超声心动图显示EF≥50%。获得书面知情同意。 |
| 排除标准 | 心源性休克或血流动力学不稳定 | LVEF ＜ 40%；既往植入心脏复律除颤器 | 对β受体阻滞剂过敏/不耐受 | 可能影响患者 |
| β受体阻滞剂治疗禁忌症(严重哮喘、高级房室传导阻滞、心动过缓、低血压)；既往长期β受体阻滞剂治疗指征(如射血分数降低的心力衰竭)；近期因其他疾病使用β受体阻滞剂；妊娠或育龄期未采取安全避孕措施 | β受体阻滞剂治疗禁忌症(血流动力学不稳定、心动过缓性心律失常、症状性HF、严重支气管哮喘和/或COPD) | 主治医师认为绝对禁忌使用β受体阻滞剂；HF病史-Killip分级入院或住院期间≥II；严重瓣膜性心脏病；主治医师认为需要β受体阻滞剂处方的任何情况；对患者的重大风险；参与其他临床试验的患者 | 遵守研究方案的能力；β受体阻滞剂治疗禁忌症；除二级预防外的β受体阻滞指征 | |
| 报告的结局 | 任何原因、MI、非计划性血运重建、缺血性中风、HF、恶性室性心律失常导致的死亡的复合终点(+任何上述单独或为2级/3级房室传导阻滞植入起搏器的次要终点) | 任何原因、MI、ACS住院、HF住院导致的死亡的复合终点(+任何上述单独、心脏死亡、非心脏死亡、中风、血管痉挛性心绞痛、支架内血栓形成、大出血、靶病变血运重建、任何冠状动脉血运重建的次要终点) | 任何原因、再梗死、HF住院导致的死亡的复合终点(+任何上述单独、持续性室速、室颤、心脏原因导致的死亡、心肺复苏的次要终点) | 任何原因或新发MI导致的死亡的复合终点(+心血管原因导致的死亡、MI、房颤住院、HF住院的次要终点) |
| DOI | 10.1056/NEJMoa2505985 | 10.1371/journal.pone.0199347 | 10.1056/NEJMoa2504735 | 10.1056/NEJMoa2401479 |
表3：纳入试验的特征
STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；LVEF：左心室射血分数；PCI：经皮冠状动脉介入治疗；AV：房室；HF：心力衰竭；COPD：慢性阻塞性肺疾病；MI：心肌梗死；ACS：急性冠脉综合征；vtach：室性心动过速；vfib：心室颤动；EF：射血分数
| 结局 | 研究数量 | 偏倚风险 | 间接性 | 发表偏倚 | 初步评级 | 不精确性 | 证据确定性 |
| MACE | 4 | 严重 | 不严重 | 未怀疑 | 高级 | 不严重 | 中等 |
| 全因死亡率 | 4 | 不严重 | 不严重 | 未怀疑 | 高级 | 不严重 | 高级 |
| 心脏死亡 | 3 | 不严重 | 不严重 | 未怀疑 | 高级 | 严重 | 中等 |
| MI | 4 | 不严重 | 不严重 | 未怀疑 | 高级 | 不严重 | 高级 |
| 血运重建 | 3 | 严重 | 不严重 | 未怀疑 | 高级 | 不严重 | 中等 |
| 心力衰竭事件 | 4 | 不严重 | 不严重 | 未怀疑 | 高级 | 严重 | 中等 |
| 中风 | 4 | 不严重 | 不严重 | 未怀疑 | 高级 | 严重 | 低级 |
| 恶性室性心律失常 | 2 | 不严重 | 不严重 | 未怀疑 | 高级 | 严重 | 低级 |
表4：使用GRADE框架评估的证据确定性
GRADE：推荐评估、发展和评价；MACE：主要不良心血管事件；MI：心肌梗死
在纳入的4项RCTs中，共19,826名患者，MACE发生在9,892名接受β受体阻滞剂治疗的患者中1,017例(10.3%)和9,934名未接受β受体阻滞剂治疗的患者中1,080例(10.9%)(绝对风险降低(ARR)0.6%；需治疗人数(NNT)≈167)。汇总分析显示组间无显著差异(RR 0.95，95% CI 0.87-1.03；p=0.20)。时间-事件分析得出汇总HR为0.96(95% CI 0.86-1.08；p=0.48；I²=40%)，在方向和幅度上均保持一致。研究间异质性较低(8%)。
全因死亡率发生在9,892名接受β受体阻滞剂治疗的患者中396例(4.0%)和9,934名未接受β受体阻滞剂治疗的患者中404例(4.1%)(ARR 0.1%；NNT ≈1,000；RR 0.98，95% CI 0.85-1.13；p=0.84)。在心脏死亡方面未观察到差异(1.5% vs 1.3%；RR 1.15，95% CI 0.88-1.52；p=0.31)。复发MI发生在4.0% vs 4.6%(ARR 0.6%；RR 0.88，95% CI 0.73-1.05；p=0.16)，非计划性血运重建发生在4.8% vs 4.8%(RR 0.91，95% CI 0.72-1.16；p=0.45)。HF事件罕见(1.1% vs 1.3%；ARR 0.2%；NNT ≈500；RR 0.83，95% CI 0.64-1.08；p=0.16)。恶性室性心律失常(0.3% vs 0.4%；RR 0.84，95% CI 0.47-1.50；p=0.56)和中风(1.4% vs 1.2%；RR 1.18，95% CI 0.85-1.64；p=0.31)发生频率低，且组间无显著差异。所有结局的异质性保持较低。
在亚组分析中，β受体阻滞剂治疗与LVEF 40-49%患者的MACE降低相关(RR 0.77，95% CI 0.62-0.96；p=0.02；I²=0%)，而在LVEF ≥50%的患者中未观察到显著益处(RR 0.97，95% CI 0.86-1.10；p=0.65；I²=43%)。然而，应谨慎解释这一亚组发现，因为交互p值未达到统计学显著性(p=0.07)，且分析可能效力不足。因此，此结果应视为探索性和假设生成性的。在其他亚组中未观察到显著差异。
研究结果在预先规定的敏感性分析中保持一致。当汇总风险比、转换固定效应和随机效应模型以及应用Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman方法进行研究间方差的限制最大似然估计时，结果未发生变化。没有任何结局显示出足够的异质性以进行剔除一项研究的分析。
对于全因死亡率、非计划性血运重建和恶性室性心律失常，累积证据在达到DARIS之前已越过无效边界，表明在预设的10%相对风险降低、α为5%和80%功效的假设下，额外试验不太可能证明这些结局的临床意义益处。相比之下，包括MACE、复发MI、中风和HF事件在内的所有其他终点仍不确定，累积Z曲线未越过显著性边界(获益或伤害)或无效边界(缺乏显著性)。在MACE的LVEF 40-49%亚组分析中，累积Z曲线越过了传统显著性边界，但未越过获益或无效阈值的更严格O'Brien-Fleming边界。这些发现表明在射血分数轻度降低的患者中可能存在治疗效果。然而，证据不足以得出明确结论。
本研究对AMI后LVEF ≥40%患者评估β受体阻滞剂治疗的随机试验荟萃分析得出了3个主要发现。首先，β受体阻滞剂治疗与主要复合结局MACE以及包括全因死亡率、心脏死亡、复发MI、血运重建、HF事件、中风或恶性室性心律失常在内的次要结局的显著降低无关。其次，虽然亚组分析表明在射血分数轻度降低(40-49%)的患者中MACE可能降低，但应谨慎解释这一发现。第三，TSA表明，在预设假设下，全因死亡率和非计划性血运重建等选定结局的证据已达到10%相对风险降低的无效性，而其他终点仍不确定。
我们发现MACE无差异的结果与再灌注前时代观察到的β受体阻滞剂的显著益处形成对比，在再灌注前时代，β受体阻滞剂显著降低了再梗死和心源性猝死[2-4]。当代管理的进步，包括早期血运重建、双联抗血小板治疗、高强度他汀类药物和肾素-血管紧张素系统抑制剂，已大幅降低了基础缺血和心律失常风险，从而减少了额外治疗的增量益处[14,36]。观察性登记数据，包括韩国急性心肌梗死登记-国家卫生研究院(KAMIR-NIH)研究，同样发现β受体阻滞剂在无HF或射血分数降低的患者中无增量益处[37]。
相比之下，最近报告的BETAMI-DANBLOCK合作研究发现，β受体阻滞剂与MACE显著降低相关，主要归因于较少的复发性缺血事件[17]。据推测，这种益处可能源于负性变时和变力效应，延长了舒张期灌注并减少了心肌氧需求。另一方面，REBOOT-CNIC试验尽管纳入了更大的样本量，但未显示益处[16]。我们认为，几个机制因素可能解释了这一差异。BETAMI-DANBLOCK纳入了更高比例的射血分数轻度降低的患者(我们的分析表明在此亚组中可能存在益处)，并观察到更高的事件发生率，增加了检测到治疗效果的可能性。相比之下，REBOOT-CNIC主要纳入射血分数保留的患者，几乎普遍使用高强度他汀类药物、ACEI/血管紧张素受体阻滞剂(ARB)和DAPT，这些药物与再灌注时代的证据转变相关。这些药物在BETAMI-DANBLOCK试验中的使用率低10-30%，因此留下了更大的残余风险，这可能促成了β受体阻滞剂的观察到的增量价值。此外，BETAMI-DANBLOCK中未系统报告血运重建策略，限制了直接可比性。
根据LVEF的亚组分析表明，在射血分数轻度降低(40-49%)而非保留(≥50%)的患者中可能存在益处。然而，应将此观察视为探索性和假设生成性的。交互p值未达到统计学显著性，TSA未越过获益的O'Brien-Fleming监测边界，表明现有证据不足以确立真正的差异化治疗效果。此外，亚组分析本身受到统计效力降低和假阳性发现可能性的限制。因此，这些结果不应被解释为支持在此亚组中选择性使用β受体阻滞剂的确凿证据，而应被视为需要进一步调查的信号。
尽管如此，这一信号与先前的回顾性研究一致，表明射血分数轻度降低的患者可能从传统上保留给射血分数降低患者的治疗中获益[38]。支持这一点，Rosselló等人汇集了BETAMI、CAPITAL-RCT、DANBLOCK和REBOOT-CNIC的数据，证明在LVEF 40-49%的患者中，死亡、MI或HF的复合终点降低了25%[39]。该分析采用了协调后的终点和时间-事件建模，提供了更大的统计精度，并强化了β受体阻滞剂在此人群中可能保留临床价值的假设，尽管作者承认该亚组代表了总体研究人群的少数。
在我们的汇总分析中，β受体阻滞剂治疗未观察到生存益处(4.0% vs 4.1%；汇总RR ≈0.98)，这与REDUCE-AMI和REBOOT-CNIC一致。当代登记数据支持这一结论。在一项全国性研究中，Dondo等人发现β受体阻滞剂在出院时的使用与无HF或LV功能障碍患者的1年死亡率降低无关[40]。相比之下，先前的观察性荟萃分析表明生存益处，尽管主要是在射血分数降低或二级预防应用有限的情况下[41]。Bangalore等人进一步证明，死亡率降低仅限于再灌注前时代试验，而非再灌注时代队列[14]。综合来看，这些发现强化了在当前实践中，AMI后射血分数保留患者的常规长期β受体阻滞剂治疗不会带来生存优势。
在此人群中，HF事件罕见(~3.5年约1%)。治疗组间的绝对风险差异仅为0.2%，预防一次HF事件所需的NNT超过500。在对HF和EF ≥40%的老年门诊患者进行的PINNACLE登记的倾向评分调整分析中，β受体阻滞剂使用与射血分数轻度降低(40-49%)患者的HF住院减少相关，但他们报告随着EF增加，HF住院风险增加，在EF较高(特别是＞60%)的患者中可能有害[41]。类似地，最近一项仅限于再灌注时代治疗的无射血分数降低的MI后患者的荟萃分析发现，β受体阻滞剂对新发HF无预防作用[42]。这些发现也得到了Bangalore等人荟萃分析的证实，该分析报告在接受β受体阻滞剂的患者中HF和心源性休克的发生率增加，可能是由于其负性变力作用[14]。
恶性室性心律失常很少发生，组间无显著差异。在再灌注前时代试验如BHAT和ISIS-1中，β受体阻滞剂减少了心源性猝死和心律失常相关结局，反映了未经治疗的梗死的高心律失常风险以及这些药物对基质的可能抑制作用[3,4]。相比之下，恶性心律失常的绝对发生率现在极低，可能是由于早期PCI、梗死面积限制改善以及高风险亚组的预防性ICD治疗，使当代实践中β受体阻滞剂的影响空间很小。
我们的发现也应在终点定义的临床异质性背景下解读。尽管我们试图协调各试验中的MACE，但纳入的研究使用了不同的复合终点，从较窄的定义(例如，死亡和MI)到包括中风、HF、血运重建和心律失常的更广泛复合终点。虽然所有定义都包括核心心血管结局，但汇总非相同复合终点引入了临床异质性，可能无法通过I²等统计度量完全捕捉。这种局限性是复合心血管结局荟萃分析所固有的，可能影响汇总估计的解释。
TSA代表了本研究的方法学优势；然而，其解释取决于预设假设。我们选择10%的相对风险降低作为临床意义效果的阈值，与先前的心血管试验一致。然而，较小的治疗效果在AMI后二级预防等常见情况中可能仍具有临床相关性。因此，越过10%效果的无效边界并不排除较小但有意义的益处的可能性。
我们的发现的外部有效性受到纳入试验人群特征的限制。当代RCTs主要纳入临床稳定的患者，并排除了有明显HF、血流动力学不稳定、高级传导疾病或其他高风险特征的个体。因此，我们的结果最适用于接受当代指南指导药物治疗的射血分数保留或轻度降低的稳定MI后患者，不应推广至所有AMI患者。
从临床角度看，我们的发现不支持此人群中常规长期β受体阻滞剂治疗的明确益处。然而，缺乏证据不应被解释为不存在的证据。几个结局的置信区间仍与适度的益处或危害相容。因此，关于β受体阻滞剂治疗的决定应个体化，考虑患者特定的风险因素、合并症和耐受性。
此外，关于患者中心结局(如生活质量、药物依从性和治疗耐受性)的数据相对有限。β受体阻滞剂与疲劳、心动过缓和性功能障碍等潜在不良反应相关，这可能影响依从性和总体治疗负担。随着临床辩论越来越多地转向平衡边际获益与潜在危害，这些因素在未来的研究中需要更多考虑。
本研究有若干局限性。首先，作为试验水平荟萃分析，它受到所纳入RCTs的固有局限性，并且无法获取个体患者数据进行更细致的风险分层。其次，尽管仅限于当代试验，但纳入的研究数量适中，限制了对中风和恶性室性心律失常等罕见结局的效力。第三，试验间MACE定义的变异性引入了临床异质性，可能无法通过统计度量完全捕捉，尽管观察到的I²值较低。第四，特别是对于LVEF 40-49%的患者，亚组发现应谨慎解读，因为效力有限且交互检验不显著。第五，背景药物治疗和血运重建策略在研究间并不相同，可能影响了治疗效果。第六，中位随访持续时间可能无法捕捉非常早期或晚期的治疗效果。最后，TSA取决于关于效应大小和统计阈值的预设假设；虽然在10% RRR假设下，选定结局越过了无效边界，但不能排除较小但临床意义的益处。
结论
在本项近期随机试验的荟萃分析中，对于LVEF ≥40%的AMI后患者，开始β受体阻滞剂治疗与不使用β受体阻滞剂治疗相比，未降低MACE、死亡率或其它主要心血管结局。试验序贯分析表明，额外研究不太可能改变全因死亡率、血运重建和恶性室性心律失常的阴性发现。
在射血分数轻度降低(40-49%)的亚组中观察到获益信号；然而，这一发现仍是探索性和假设生成性的，因为现有证据不足以支持明确的亚组效应。在包括常规血运重建和全面二级预防的当代管理背景下，这些发现表明，对于射血分数保留或轻度降低的MI后患者，常规使用β受体阻滞剂可能需要重新考虑。然而，在获得更多证据之前，治疗决策应保持个体化。未来需要患者水平的汇总分析和充分效力的随机试验，以澄清特定亚组(特别是射血分数轻度降低的患者)是否从β受体阻滞剂治疗中获得临床意义的益处。
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