欢迎来到CORE IM与NEJM集团合作的《Beyond Journal Club》另一期节目。
我是BIDMC的内科医生Dr. Shreya Trivedi。
我是NYU的心脏科医生Dr. Greg Katz。
我是《新英格兰医学杂志》的编辑研究员Dr. Chris Kotanidis。
我是《新英格兰医学杂志》的前研究员兼现任客座编辑Dr. Clem Lee。
今天我们将讨论REDUCE-AMI试验。该试验探讨了β受体阻滞剂在近期心肌梗死患者中的作用。
这项研究让我想起了医学院时的一句老话——十年后，你学到的一半知识将是错误的？问题是现在我们不知道哪一半是错的。
我对这个话题感到非常兴奋，因为至少在我的记忆中，β受体阻滞剂一直被认为是心脏病发作后的标准治疗。
在得出任何结论之前，我们首先会讨论为什么β受体阻滞剂有意义，以及它们的适应症是如何随着时间演变的。
最后，我们将深入探讨REDUCE-AMI试验，并思考我们在医学院学到的一些教科书观念是否已经过了临床有效期。
β受体阻滞剂的作用机制
为了讲述β受体阻滞剂与急性心肌梗死的故事，我们首先需要深入了解β受体阻滞剂的基本原理。为什么我们认为β受体阻滞剂可以帮助治疗心肌梗死？
β受体分布在全身，但今天我们主要讨论心脏上的β1受体，它们主要位于心肌上。
β1受体对交感神经和迷走神经张力的变化敏感。当受到去甲肾上腺素或肾上腺素等药物刺激时，心率增加，心肌收缩力增强。而用β受体阻滞剂阻断这些受体后，心率减慢，心脏收缩力减弱。
通过降低心率和收缩力，β受体阻滞剂可以同时降低心肌氧需求。因此，在心肌血流不足的情况下（如心肌梗死），β受体阻滞剂可以帮助减少心肌损伤。
不仅如此，β受体阻滞剂还能降低心律失常的风险。
值得注意的是，在急性心肌梗死期间使用β受体阻滞剂存在较高风险，而在再灌注治疗后稳定期使用则不同。我们的讨论主要集中在后者。
β受体阻滞剂在缺血性心脏病中的应用演变
β受体阻滞剂与缺血性心脏病的故事始于20世纪60年代和70年代。当时有一些小型研究表明，心肌梗死患者的死亡率和再梗死率有所降低。
然而，这些试验规模太小，未能彻底改变临床实践。真正让β受体阻滞剂成为主流的是1982年发表在JAMA上的具有里程碑意义的BHAT试验。
BHAT试验表明，与安慰剂相比，普萘洛尔治疗可显著降低心肌梗死后患者的死亡率。
这一试验的设计也非常有趣。研究人员根据血清水平调整普萘洛尔剂量，直到达到目标浓度。
这是1982年的研究，堪称精准医学的早期尝试。
结果无可挑剔。普萘洛尔显著降低了全因死亡率、心脏性死亡率和心律失常性死亡率。
这是一项理论机制预测临床结果的成功案例。
BHAT改变了游戏规则，确立了β受体阻滞剂作为心肌梗死后治疗的标准方案。毕竟，它不仅能降低死亡率，还能缓解心绞痛、减少心律失常。
当时的治疗手段非常有限，没有他汀类药物、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或P2Y12抑制剂，甚至连冠状动脉搭桥术也刚刚起步。
随后，CAPRICORN试验进一步巩固了β受体阻滞剂的地位。这项试验于2001年发表在《柳叶刀》上。
CAPRICORN试验不同于BHAT，它针对的是更严重的患者群体，他们不仅经历了心肌梗死，还伴有左心室功能障碍。此外，这些患者接受了更好的药物治疗。
CAPRICORN试验显示，对于心肌梗死后射血分数降低的患者，卡维地洛具有显著的生存益处。这进一步巩固了β受体阻滞剂在左心室收缩功能障碍患者中的核心地位。
关于卡维地洛成功的原因，有两种可能的解释。一种是它只是普通的β受体阻滞剂，另一种可能是其α受体阻滞作用、抗氧化作用或代谢作用（如改善胰岛素敏感性）提供了额外益处。
至此，β受体阻滞剂已成为心肌梗死后射血分数降低患者的标准治疗。
那么问题来了，是什么导致我们开始质疑β受体阻滞剂？REDUCE-AMI试验的背景是什么？
从BHAT到CAPRICORN，再到MERIT-HF和CIBIS-II，这些重要试验在2001年前后陆续发表。然而在此之后，长达数十年的时间里，几乎没有其他大型随机对照试验探讨β受体阻滞剂在心肌梗死患者中的作用，直到如今的REDUCE-AMI。
当然，这段时间内并非停滞不前。我们在脂质管理、PCI、抗血小板治疗等方面取得了重大进展，心血管疾病的治疗方式发生了翻天覆地的变化。
与此同时，关于β受体阻滞剂在缺血性心脏病中的作用也开始发生变化。一些重要的观察性研究开始质疑其在无心衰患者中的益处。
许多观察性研究表明，β受体阻滞剂在最初的30天至一年内可能有短期益处，但长期来看，这种益处似乎逐渐减弱。
例如，2015年的一项荟萃分析涉及超过40,000名患者，结果显示β受体阻滞剂整体提高了生存率，但在亚组分析中，其益处在一年后减弱，且对射血分数保留的患者没有显著生存益处。
同样，2016年的FAST-MI注册研究也显示类似模式：早期使用β受体阻滞剂与短期死亡率降低相关，但一年后死亡率未见明显下降。
一项又一项荟萃分析继续表明，对于没有心衰的心肌梗死患者，β受体阻滞剂几乎没有益处。甚至有些注册数据开始质疑其在心肌梗死后第一年的短期益处。
这真是令人惊讶。没有任何益处！
这与之前的几十年形成了鲜明对比。到2010年代末，临床指南已经开始反映这种不确定性。
现有证据提出了一个重要问题：β受体阻滞剂是否仍然属于当代缺血性心脏病治疗的一部分？
所有这些数据，包括2021年的Cochrane综述，都强烈表明有必要进行新的试验。但这是医学教条，是每个人都在做的事情。因此，我们必须向那些敢于提出这个问题的研究人员致敬。毕竟，开具β受体阻滞剂处方是影响医院评级和医生薪酬的重要质量指标。
我以前还会收到关于我的心肌梗死患者中有多少人被开具β受体阻滞剂的“成绩单”。
这确实让人谦卑。
所有这些讨论把我们带到了REDUCE-AMI——这是25年来该领域首个随机对照试验。
REDUCE-AMI试验于2024年4月发表在《新英格兰医学杂志》上，是一项开放标签随机对照试验，覆盖瑞典、爱沙尼亚和新西兰的45个中心。
“REDUCE”代表“随机评估减少β受体阻滞剂使用的试验”，其中C和E来自“beta blocker”的中间字母。
研究对象的中位年龄为65岁，80%为男性。约一半患有高血压，八分之一有糖尿病史。患者可以因STEMI或NSTEMI入组，但所有人都接受了冠状动脉造影，并证实存在阻塞性冠状动脉疾病。
研究人员希望回答的问题是，对于射血分数≥50%的急性心肌梗死患者，β受体阻滞剂治疗是否有益。
之所以排除射血分数降低的患者，是因为我们已经知道β受体阻滞剂对治疗收缩功能障碍有明确的生存益处。
这一限制缩小了研究人群范围，最终纳入了约5000名患者。
虽然听起来不多，但对于非心脏病学试验来说，这个样本量已经相当可观。
患者被随机分为两组，一组接受选择性β1受体阻滞剂（美托洛尔或比索洛尔），另一组不接受β受体阻滞剂治疗，但没有使用安慰剂。研究人员建议每日剂量为100毫克美托洛尔或5毫克比索洛尔。
为什么不使用卡维地洛呢？毕竟卡维地洛在CAPRICORN试验中表现优异。
REDUCE-AMI选择美托洛尔和比索洛尔有两个原因：首先，这些药物在冠心病中最常用；其次，这些药物在参与试验的国家中是最常见的处方药。
值得一提的是，这项试验与其他试验有几个主要区别。首先，它是开放标签设计，患者和医生都知道分组情况。其次，没有安慰剂组。
然而，由于主要终点（如死亡和新发心肌梗死）不受偏倚或安慰剂效应的影响，这些方法学因素的重要性相对较低。
对于入组前已服用β受体阻滞剂的患者，他们的药物被逐步减量并停止，然后分配到无β受体阻滞剂组。
那么，结果如何呢？
简而言之，结果是“中性”。经过平均3.5年的随访，主要终点（全因死亡或新发心肌梗死）在β受体阻滞剂组和无β受体阻滞剂组的发生率分别为7.9%和8.3%。
这意味着我们需要重新审视现有的医院质量指标。
拆解复合主要终点后发现，无论是死亡还是心肌梗死的发生率，结果都是中性的。同样，次要终点（如心血管死亡、房颤住院、心衰住院）也没有显著差异。
换句话说，所有结果都是中性的。
这确实令人惊讶，因为我们原本认为至少在某些方面（如房颤或心衰住院）β受体阻滞剂会有一定效果。
至于安全性终点，两组之间在传导阻滞、低血压、晕厥或新起搏器植入方面没有显著差异。此外，哮喘或慢性阻塞性肺病住院率也没有差异。
亚组分析同样显示中性结果。没有任何特定群体显示出从β受体阻滞剂治疗中获益或受害的信号。
总之，REDUCE-AMI显示，在射血分数正常的患者中，β受体阻滞剂对生存率或心肌梗死风险没有益处。
这是一个惊人的结果，与我们在医学院所学的内容完全不同，也与目前的质量指标相悖。
但我们对这些结果有多大把握？
表面上看，这是一项高质量试验，但深入挖掘后发现，实际存在大量交叉现象。
大约五分之一的β受体阻滞剂组患者停止用药，七分之一的无β受体阻滞剂组患者开始服用β受体阻滞剂。
这反映了现实生活中的情况：一些患者无法耐受药物，另一些患者在初始治疗计划确定后需要加用新药。
然而，这种交叉意味着结果存在更多不确定性。
此外，REDUCE-AMI采用的是意向性治疗分析，高交叉率可能会稀释治疗效果。
即便如此，这仍然是一个至关重要的试验，将改变我的临床实践。当我审视REDUCE-AMI的结果时，我注意到这些患者并不是特别严重的群体。尽管他们刚刚经历了一次心肌梗死，但从心脏病学角度来看，他们的风险并不高。他们射血分数正常，成功进行了再灌注治疗，平均年龄为65岁，很少有人患有糖尿病。因此，我们可以预期这些人总体预后良好。
这一点很重要，因为它强调了在解读试验时仔细考虑研究人群的必要性。较早的试验（如CAPRICORN）涉及的是病情更重、心肌梗死更大、左心室功能障碍更严重的患者。
也许我们应该转向更新的研究。我注意到一个值得与REDUCE-AMI对比的试验是ABYSS试验，该试验几乎在同一时间发表在《新英格兰医学杂志》上。
ABYSS代表“评估无并发症心肌梗死后中断β受体阻滞剂对安全性和症状性心脏事件住院的影响”。
ABYSS试验采用了不同的策略：它研究的是病情稳定的缺血性心脏病患者，这些患者在过去的三年中一直在服用β受体阻滞剂。
ABYSS研究的患者群体稍显严重，包括射血分数低至40%（而非50%）的患者。研究发现，停用β受体阻滞剂会增加住院率。
等等，这是否意味着我们应该抛弃REDUCE-AMI？毕竟它只是一项小规模研究，只有5000名患者。
停用一种已经在使用的药物与启动一种新药物是不同的。这两项试验针对的是不同的问题和不同的患者群体，不能简单地进行比较。
我认为ABYSS的结果并不必然与REDUCE-AMI矛盾。ABYSS的患者射血分数较低，我们知道β受体阻滞剂在这种人群中是有益的。
我们需要从中吸取的教训是，了解患者的具体情况对于权衡不同治疗策略的风险和益处至关重要。患者病情越严重，越应该积极采取药物治疗；而对于病情较轻的患者，我们要避免过度医疗化。
另一个重要启示是，随着标准治疗的不断演变，临床教条也需要受到质疑。我们临床医生现在应该怎么做？
对我来说，最大的收获是，我们不应反射性地为每位心肌梗死患者开具β受体阻滞剂处方。对于射血分数保留且没有其他指征（如用于房颤心率控制或心绞痛）的患者，β受体阻滞剂的益处似乎较小。
这是一种巨大的思维转变。正如REDUCE-AMI的首席研究员Dr. Yaron Brook所说，β受体阻滞剂正“接近退休”。这是一个优雅的比喻，描述了一种曾经辉煌但现在可能需要逐步淘汰（至少对部分患者而言）的治疗方法。
这是一场盛大的“退休派对”。
我还想补充一点更为愤世嫉俗的看法。这是Goodhart定律再次发挥作用的一个例子。Goodhart定律源自经济学，指的是“当某项指标成为目标时，它就不再是一个好指标”。这种情况适用于β受体阻滞剂处方，因为它是医院和医生的重要质量指标。也许在过去的某个时代，这是合理的，但在现代，很难证明我们应该通过排名来激励医生开具益处存疑的药物。如果我们的质量指南和质量指标不能跟上证据基础的快速变化，我们将面临一个巨大的“指标化”问题。
当然，我们都知道心脏病学家多么热衷于做试验。这绝不是最后的结论。我们还有正在进行的SMART-DECISION、BET-AMI和DANBLOCK试验，它们正在招募更多患者，提出类似的问题。
我期待剖析这些试验，同时也期待听到Clem对它们缩写的批评。
故事还将继续发展。
正如我们在这播客中多次提到的，你不应该让单一试验完全改变你的实践，除非你比应有的更容易受影响。所以，我们要感谢所有这些聪明的研究人员提出了这个关于心肌梗死后β受体阻滞剂的重要问题。很快，我们将拥有更多数据，能够以更高的精确度为患者做出决策。
或许还可以改变质量指南。希望如此。
(全文结束)
