基尔大学的一个研究团队已经证明了哪些特定的细胞机制导致靶向削弱细菌病原体，从而提高抗生素治疗的有效性。这项研究发表在《自然通讯》杂志上。
抗生素耐药病原体是当今公共健康的最大威胁之一。由于近几十年来抗菌剂的滥用和过度使用，许多病原体现在已经对抗生素产生耐药性，包括许多用于治疗特别严重病例的最后手段抗生素。
这一全球健康危机的根源在于细菌病原体中抗菌素耐药性(AMR)的急剧上升——简单来说，越来越多的细菌对抗治疗产生耐药性，而可靠有效的抗生素范围却在不断缩小。
因此，在不久的将来，我们面临着后抗生素时代的威胁，在这个时代，即使是看似无害的感染也可能不再可治疗。专家估计，到本世纪中叶，全球每年可能有约5000万例与AMR相关的死亡。
因此，卫生组织和研究人员正在研究各种策略来应对日益严重的AMR危机，包括优化现有抗生素的使用和开发新药。
在基尔大学，科学家们正在研究耐药性进化的基础机制——即病原体对药物暴露的遗传和非遗传适应。他们的目标是有效组合现有抗生素，保持其有效性并抑制耐药性的进化。
在最近的一项研究中，基尔大学进化生态学和遗传学小组的Hinrich Schulenburg教授领导的研究人员使用人类病原体铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)作为模型，研究如何通过先给予一种抗生素来削弱有害细菌，从而显著增强第二种抗生素的有效性。
他们能够证明，用β-内酰胺类抗生素进行预处理会使细菌细胞对随后给予的氨基糖苷类抗生素特别敏感。
这种被称为负滞后效应(negative hysteresis)的现象，基于在细菌细胞壁中诱导所谓的膜应激，通过改善第二种药物的渗透，不仅确保了对细菌的可靠杀灭，还抑制了它们对治疗的适应，从而抑制了耐药性的进化。
铜绿假单胞菌感染正变得越来越棘手
革兰氏阴性菌铜绿假单胞菌是人类的机会性病原体。它引起急性和慢性感染，特别是在住院和免疫功能低下的患者中，通常发生在囊性纤维化或慢性阻塞性肺疾病的情况下。
一个特别的问题是，一方面，该细菌对许多抗生素具有广泛的耐药性，另一方面，它能够迅速适应新给予的药物治疗。
结果，越来越多的铜绿假单胞菌菌株被归类为多重耐药细菌，对三种或多种不同抗生素变得不敏感。
"世界卫生组织(WHO)因此将铜绿假单胞菌列为高优先级病原体，迫切需要新的治疗方案。在我们的研究小组中，多年来我们一直在研究这种特定病原体的耐药性进化机制，并希望进一步研究主要基于负滞后效应原理的潜在治疗方法，"该研究的第一作者、Schulenburg研究小组的成员Florian Buchholz博士说。
基于负滞后效应的治疗方法显示出巨大潜力
Buchholz及其同事作为基尔大学研究培训小组(RTG)TransEvo的一部分进行研究，并现已证明，首先给予的β-内酰胺类抗生素会触发细菌的生理变化，使细胞壁对第二种抗生素更具渗透性。
到目前为止，尚不清楚这种非遗传变化是如何精确介导的，以及如何在细菌的不同菌株中可靠地触发。
"我们的研究表明，负滞后效应代表了铜绿假单胞菌的一个普遍弱点，即使低剂量的敏感抗生素也能触发这一效应。这会导致细胞包膜受损，从而增强第二种活性物质的效果，"该研究的共同高级作者、Schulenburg小组的前成员、现任职于奥地利ISTA的Roderich Roemhild博士解释道。
此外，实验还证明了该现象在整个铜绿假单胞菌多样性中的特殊稳健性；因此，无论细菌菌株之间的遗传差异如何，该效应都存在。
进化研究为抗生素治疗开辟了新的前景
Schulenburg小组研究人员的这些新发现因此证实了负滞后效应的潜力：原则上，通过适当顺序给予某些类别的抗生素，可以实现对即使是关键细菌病原体的显著改善反应。
"总体而言，我们能够证明'正确'的药物序列促进了病原体的杀灭，限制了它们的适应能力，从而减少了铜绿假单胞菌中耐药性的进化，"作为基尔大学基尔生命科学(KLS)优先研究领域的一部分、基尔进化中心(KEC)的发言人Schulenburg说。
通过这些和其他研究发现，科学家们旨在为基于进化概念的细菌感染可持续治疗和耐药性预防奠定基础。
为此，他们可以在基尔地区KEC的框架下利用转化进化研究的广泛跨学科网络：例如，得益于与普伦马克斯·普朗克进化生物学研究所的密切合作，最近成立的抗生素耐药性研究莱布尼茨科学园区"AMR-PLAS"，以及RTG TransEvo，这里出现了全国独一无二的进化生物学热点。
"通过与这些合作伙伴机构的交流，近年来形成了一个特别动态的科学环境，为我们正在进行的耐药性进化研究提供了重要推动力，"Schulenburg说。
"本研究是与来自奥地利克洛斯特新堡、瑞典乌普萨拉以及吕贝克、格罗斯汉斯多夫、博尔斯特尔、汉堡和当然还有基尔的国际和本地同事特别富有成效的合作的一个例子，所有这些人都为研究做出了贡献。基于这些网络，我们希望在未来几年能够为应对全球抗菌素耐药性危机提供基本的构建模块。"
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