德国癌症研究中心(DKFZ)和HI-STEM干细胞研究所的科学家们破解了导致急性髓系白血病(AML)治疗失败的一个关键机制。他们发现，白血病干细胞并非只有一种，而是有四种不同的亚型。这种多样性可以解释为什么某些患者对AML最重要的药物之一反应不足，或者药物随着时间推移失去效力——最终导致白血病复发。
这一发现为更精准、长期有效的治疗策略奠定了重要基础，这些策略可以专门克服耐药机制。相关研究结果已发表在《细胞干细胞》(Cell Stem Cell)期刊上。
急性髓系白血病(AML)是一种侵袭性血液癌症，主要影响老年人群，尽管治疗手段有所改进，但预后通常较差。近年来，靶向药物维奈托克(venetoclax)显著改善了治疗效果。与其他药物联用时，维奈托克在AML治疗中往往表现出良好的疗效，未来至少部分将取代高强度化疗。然而，几乎所有患者的AML都会复发——通常是因为个别癌细胞干细胞对药物产生耐药性。
在最近的一项研究中，HI-STEM和DKFZ的Andreas Trumpp领导的研究团队聚焦于AML干细胞。这些罕见细胞被认为是疾病的"根源"：它们可以无限自我更新，并负责治疗耐药性和复发。科学家们检查了150多名AML患者的样本，证明这些干细胞不仅有一种类型，至少存在四种不同的亚型。它们的区别在于模拟健康血细胞的哪个发育阶段——而这正是决定它们对维奈托克治疗反应的关键因素。
干细胞逃避药物作用
维奈托克阻断BCL-2蛋白的活性，该蛋白确保白血病细胞的存活。这种药理学阻断会在血癌细胞中触发程序性细胞死亡（细胞凋亡）。
一个关键发现是，药物的疗效很大程度上取决于白血病干细胞依赖的生存机制。虽然某些类型的干细胞特别依赖药物靶向蛋白——细胞凋亡抑制剂BCL-2，但其他类型则使用替代生存策略来保护自己。特别成问题的是癌细胞改变其状态的能力。在治疗压力下，它们可以"重编程"自身并切换到耐药状态。
研究人员观察到，许多白血病细胞在治疗过程中会转变为对维奈托克敏感性较低的细胞类型。这些细胞随后会切换到相关蛋白(BCL-xL)以确保存活，从而逃避维奈托克的作用。
干细胞亚型对不同药物有反应
好消息是：该研究还确定了克服维奈托克耐药性的具体方法，例如将维奈托克与BCL-xL抑制剂联合使用。根据白血病干细胞的亚型不同，癌细胞对不同药物有反应。因此，某些耐药细胞类型可以使用专门阻断其各自生存机制的药物进行特异性治疗。在移植了相应患者白血病细胞的小鼠实验中，研究人员证明，此类联合疗法比先前的标准治疗显著更有效。
生物标志物定义干细胞亚型
当前研究的另一重要发现是，可以使用特定生物标志物来识别不同类型的细胞。
"这意味着将来可能在诊断时就确定哪位患者最适合哪种疗法。治疗因此将变得更加个体化、有针对性，且可能更成功，"该研究的第一作者亚历山大·瓦克劳维奇克(Alexander Waclawiczek)解释道。
"这些结果应有助于未来将AML治疗更紧密地与个别AML病例的生物学特征，特别是其白血病干细胞相匹配，而不是按照相似的方案治疗所有患者，"研究负责人Trumpp表示。"下一步是在AML患者中通过临床试验测试这种新的治疗策略。"
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