华盛顿大学医学院高级临床研究协调员布列塔尼·尼尔森（前）协助研究参与者亚当·克洛彭堡进行脑部扫描，作为唐氏综合征与阿尔茨海默病交叉研究的一部分。圣路易斯华盛顿大学医学院研究人员发现，阿尔茨海默病在唐氏综合征患者中发病更早且进展更快。
几乎所有唐氏综合征成年人都会在中晚年出现阿尔茨海默病迹象。圣路易斯华盛顿大学医学院的新研究表明，该疾病在唐氏综合征患者中不仅起病更早，进展速度也显著加快，这一发现对该弱势患者群体的治疗和护理具有重要启示。
该成果发表在《柳叶刀·神经病学》在线版，研究对比了阿尔茨海默病在两种遗传形式中的发展进程：家族性常染色体显性遗传阿尔茨海默病和唐氏综合征相关阿尔茨海默病。
"目前没有针对唐氏综合征患者的阿尔茨海默病疗法可用，"共同资深作者、神经病学丹尼尔·J·布伦南教授Beau Ances医学博士兼哲学博士表示。照护唐氏综合征患者的Ances解释说，历史上这类发育障碍人群一直被排除在阿尔茨海默病临床试验之外。
"Ances补充道："这是个悲剧，因为唐氏综合征患者和其他人一样急需这些疗法。"
唐氏综合征由21号染色体额外拷贝引起。这条额外染色体携带淀粉样前体蛋白（APP）基因副本，导致患者大脑产生的淀粉样蛋白沉积远超正常水平。淀粉样蛋白积累是阿尔茨海默病的第一阶段，唐氏综合征患者通常在50多岁时即出现认知能力下降。
常染色体显性遗传阿尔茨海默病患者同样具有可预测的认知衰退时间线。这些患者遗传了PSEN1、PSEN2或APP三个特定基因之一的突变，往往在与其父母相同的年龄段出现症状：50多岁、40多岁甚至30多岁。
"由于这两类人群在相对年轻时发病，他们没有典型阿尔茨海默病患者（通常65岁以上）常见的年龄相关变化，"通讯作者、Ances实验室高级神经影像工程师Julie Wisch博士指出，"加上两种疾病明确的发病年龄，这为我们分离阿尔茨海默病病理与正常衰老效应提供了独特机会，有助于深化疾病机制理解。"
本研究中，研究人员追踪了tau蛋白缠结的发展——阿尔茨海默病的第二阶段病理变化。通过分析137名唐氏综合征患者和49名常染色体显性遗传阿尔茨海默病患者的正电子发射断层扫描（PET）脑部影像，研究团队考察了tau蛋白缠结相对于淀粉样斑块出现的时间及累及脑区。
研究发现，淀粉样斑块和tau蛋白缠结——阿尔茨海默病认知衰退前的关键蛋白异常——在两组人群中基本以相同顺序在相同脑区积累。但唐氏综合征患者中该过程启动更早、进展更快，且同等淀粉样蛋白水平下tau蛋白含量更高。
"Wisch解释道："典型阿尔茨海默病进展中，淀粉样蛋白沉积后5至7年才会出现tau蛋白异常，随后发生神经退行性变。而唐氏综合征患者中，淀粉样蛋白与tau蛋白积累几乎同步发生。"
目前美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准一种能改变阿尔茨海默病进程的疗法：靶向淀粉样蛋白的lecanemab。鉴于淀粉样蛋白积累是疾病初始阶段，lecanemab适用于症状极轻微或轻度的早期患者。针对tau蛋白的疗法也正在研发中，旨在治疗疾病后期tau病理占主导的患者。
"Ances强调："由于唐氏综合征相关阿尔茨海默病中淀粉样蛋白与tau蛋白阶段高度压缩，我们必须同时靶向两种病理蛋白。我们可能需要为这一群体开发全新治疗策略。"
本论文源于两大研究联盟的合作：由华盛顿大学领导的国际常染色体显性遗传阿尔茨海默病网络（DIAN），以及华盛顿大学参与的全国阿尔茨海默病生物标志物联盟-唐氏综合征（ABC-DS）。Ances在ABC-DS中主导项目，绘制唐氏综合征患者阿尔茨海默病发展过程中的脑分子变化图谱。
"这是两大联盟长期合作产出的第三篇重要论文，"共同资深作者、华盛顿大学马林克罗德放射学研究所放射学助理教授兼心理与脑科学助理教授Brian A. Gordon博士表示，"通过研究阿尔茨海默病在这些特殊人群中的发展机制，我们正在构建更精细的疾病病理认知框架，这将为所有类型阿尔茨海默病患者带来更精准的诊断工具和有效疗法。"
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