科学研究需要"胆识"——至少在科罗拉多大学安舒茨医学院的奥斯特实验室是这样，那里的研究人员正在研究生活在肠道微生物群中的微生物。
"我对生活在我们体内和体表的共生微生物非常着迷，"免疫学和微生物学助理教授凯拉·奥斯特博士说。"它们真正挑战了我们许多人从小就形成的观念，即微生物和细菌都是有害的。但实际上，我们体内有一群微生物在做着极其重要的事情，比如帮助我们消化食物、塑造我们的免疫系统，甚至影响我们大脑的功能。"
然而，这个微生物群落中的一些成员可能具有"黑暗面"。
"这些微生物几乎存在于每个人体内，大多数情况下它们是我们所说的'和平殖民者'，但在某些情况下——比如炎症性肠病患者或免疫系统受损的人——这个群落中的某些成员可能会引起严重的疾病。"
奥斯特和她的实验室团队（包括两名博士后研究员、两名博士研究生和四名本科生实习生）专注于研究这些可能成为"坏演员"的微生物，因为当它们不受控制时，会促进炎症性疾病的发展。
了解这种情况发生的原因和机制，是更好地理解肠道微生物群多样动态的基础，也是设计策略防止某些微生物变成致病菌并负面影响健康的前提。
聚焦真菌
在许多方面，肠道微生物组自成一个生态系统。这里有大量的细菌、古菌、病毒和真菌共同栖息，维持着身体的整体健康。
由于真菌在肠道健康和免疫健康中的重要作用，以及它们有时会从非致病状态转变为引发炎症的状态，它们已成为奥斯特实验室的主要研究兴趣。
一个典型的例子是白色念珠菌(C. albicans)，这种真菌能刺激免疫反应。当它转向"黑暗面"时，会发生形态变化。
无害状态下的白色念珠菌通常呈圆形气球状，但当它们变长、类似剑的形状时，也会变得具有致病性。约80%的人口肠道内都携带有白色念珠菌，虽然这些微生物大多保持气球形状，但当剑状的白色念珠菌失控并侵入肠壁时，就会造成麻烦。这可能导致克罗恩病和溃疡性结肠炎等疾病，两者都属于慢性炎症性肠病。
奥斯特和她的团队正在深入研究导致这种变化的原因，并提出关键问题，这些问题的解答可能会带来发现，从而预防或治疗炎症性肠病。
"在我们的肠道中，是什么相互作用使这些微生物保持为非致病性共生菌？了解它们如何被限制在非致病状态对我们理解如何在高风险患者中将它们恢复到非致病状态至关重要，"奥斯特说。
免疫反应维持平衡
理解白色念珠菌还需要理解免疫系统对生活在肠道中并为之工作的微生物群落的反应。
"我们的免疫系统有点像我们体内的军队，它针对并试图杀死或保护我们免受入侵病原体的侵害，但在肠道中，情况变得复杂，"奥斯特解释道。
"我们有一个与我们共生的微生物群落，因此必须有一个平衡的反应：既要针对和消除病原体，又要允许微生物在肠道中生存。这几乎就像是免疫系统和肠道内的微生物群之间持续的沟通，既限制致病性，又能维持定植，"她说。
肠道和免疫系统之间的沟通已成为奥斯特实验室许多问题的来源。研究人员目前重点关注的一个关键免疫相互作用是肠道抗体在防止真菌致病方面的作用。奥斯特先前发现，肠道中的IgA抗体有选择性地靶向几乎仅存在于致病性白色念珠菌上的分子，并促进抑制作用，从而训练念珠菌主要以非致病类型的白色念珠菌（即气球形状的真菌）在肠道中定植。
"这是一个例子，这种抗体反应不是针对和清除微生物，而是实际上改变了微生物的生物学特性，使其致病性降低，某种程度上限制了它，"奥斯特说。"自从我建立实验室以来，我们发现其他常见肠道定植的真菌种类也受到IgA的靶向和调节，但这确实取决于真菌的菌株，我们现在正试图弄清楚为什么某些真菌菌株能刺激这种IgA反应，而某些菌株不能。"
研究人员怀疑这与菌株的致病潜力相关。那些更具粘附性且有更大能力逃出肠道并引起全身感染的真菌菌株，是在肠道正常定植过程中刺激IgA反应的菌株。
肠道的未知领域
像奥斯特这样研究肠道微生物群及其与健康联系的研究人员还有很多东西要学习。
"我们并不真正理解微生物群为我们做的所有重要事情。但同样重要的是要记住，许多这些重要的共生微生物可能是致病的，我们知道这一点，因为我国许多最致命的感染导致大量死亡的病原体，就是这些被称为'机会性病原体'的生物，"奥斯特说。
"这些病原体通常不被认为会感染和伤害免疫系统健康的人，但对免疫系统受损或有其他健康问题或医疗脆弱性的人来说是一个大问题，而我们真的不明白为什么。"
通过了解肠道微生物和免疫反应，研究人员可以开始思考如何预防感染和疾病。在奥斯特工作的领域，一种选择可能是使用疫苗来靶向和控制微生物。
"这些微生物中的许多也有有益的作用。通过阻断这些微生物的一些'黑暗面'行为，我们可以帮助确保将它们维持为共生菌，"奥斯特说。"使用针对这些真菌的疫苗来预防感染并限制它们在慢性肠道炎症期间可能造成的损害只是潜在途径之一。从我们对这些真菌如何被控制的理解中，可以采取大量治疗和转化途径。"
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