一项新型实验性抗淀粉样蛋白疗法在1b/2a期研究的中期结果显示，92%接受最高测试剂量治疗的早期无症状阿尔茨海默病（AD）患者，在短短28周后，脑内淀粉样蛋白水平降至阳性阈值以下。
特龙蒂内单抗由罗氏公司（F. Hoffmann-La Roche Ltd）研发，是甘特纳单抗（gantenerumab）的重新设计制剂，融合了罗氏专有的Brainshuttle技术。该技术使治疗分子能够穿越血脑屏障，从而实现快速吸收、在较低剂量下显著提高单克隆抗体（mAb）浓度，并改善整个脑组织中的靶点结合。
尽管这项中期研究并非旨在充分评估临床疗效，但与安慰剂相比，特龙蒂内单抗治疗在临床痴呆评定量表-总和箱（CDR-SB）和简易精神状态检查（MMSE）上显示出数值上更少的认知功能下降，且淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）发生率较低。
瑞士巴塞尔罗氏集团神经科学和罕见病早期开发副总裁兼负责人、首席作者卢卡·库利奇医学博士、哲学博士（Luka Kulic, MD, PhD）表示：“我们认为Brainshuttle技术具有巨大潜力，从根本上改变我们为包括阿尔茨海默病在内的神经系统疾病提供治疗的方式。”
这些发现于12月1日在第18届阿尔茨海默病临床试验（CTAD）会议上公布。
血脑屏障挑战
研究者指出，大型分子如降低淀粉样蛋白β的单克隆抗体面临的主要挑战是穿越血脑屏障，仅有0.03%-0.2%能渗透到脑组织。
Brainshuttle AD试验是一项多部分、随机、安慰剂对照的1b/2a期概念验证研究，评估安全性、耐受性、药代动力学和药效学，包括PET淀粉样蛋白成像和脑脊液生物标志物。
库利奇报告了研究队列3（测试1.8 mg/kg）和队列4（测试3.6 mg/kg）共151名早期症状性AD患者的28周结果。
库利奇表示，在较高3.6 mg/kg剂量下，淀粉样蛋白斑块清除“快速而显著”。
在该剂量下，从基线到第28周的调整后平均变化为-99厘单位；92%的参与者降至淀粉样蛋白阳性阈值以下（< 24厘单位），71%达到“深度清除”，水平降至11厘单位或更低。
库利奇报告称：“这些效果与阿尔茨海默病病理生理学一系列下游标志物的早期和显著效果相关，包括pTau217，我们在3.6 mg/kg剂量下6个月内观察到中位数较基线降低超过50%。”
尽管研究未设计用于检测临床获益，但28周时的探索性临床疗效结果有利于特龙蒂内单抗，与安慰剂相比，CDR-SB和MMSE评分下降更少。
无新安全问题
库利奇表示，总体安全性特征与先前报告一致，无新安全信号。较高剂量队列的不良事件和退出率实际上低于较低剂量队列。
贫血不常见，且多为轻度和短暂性。输注相关反应是最常见的副作用，但严重程度为轻度至中度，并通过类固醇预处理显著减少——“支持明确有效的缓解策略”，库利奇说。
ARIA伴水肿的发生率较低（< 5%），与先前数据一致。
目前已启动两项大型、相同的全球3期试验（TRONTIER 1和2），以评估早期AD成人患者的临床疗效和安全性。
降低ARIA风险的穿梭技术
纽约市阿尔茨海默病药物发现基金会（Alzheimer’s Drug Discovery Foundation）搜索与评估主管、药学博士亚伦·伯恩斯坦（Aaron Burstein, PharmD）在接受《Medscape医学新闻》采访时称，围绕特龙蒂内单抗和Brainshuttle技术的“兴奋”是“可以理解的”，反映了“我们继续演进抗淀粉样蛋白单克隆抗体的给药和递送方式，以优化疗效同时最小化包括ARIA在内的副作用风险”。
伯恩斯坦表示，迄今为止的特龙蒂内单抗数据显示，该药物进入中枢神经系统的“效果比原始甘特纳单抗制剂好得多”。
伯恩斯坦称，令人鼓舞的是，特龙蒂内单抗的ARIA发生率“较低——比我们看到的其他抗淀粉样蛋白疗法低得多。因此安全性看起来非常好，我们在相关生物标志物上看到了效果。”
伯恩斯坦补充说，这种穿梭方法可能具有广泛的应用。
他说：“可以设想，任何受限于穿越血脑屏障能力的分子都可能考虑采用这种类型的方法。”
本研究由罗氏集团资助。多位作者披露与该公司存在关系。伯恩斯坦无相关利益冲突声明。
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