一项针对研究性药物瓦利曲普罗沙特（ALZ-801）的III期临床试验，在早期症状性阿尔茨海默病患者中未能达到主要终点，但在预先指定的携带两个APOE4基因拷贝的轻度认知障碍人群中显示出显著益处。
在APOE4纯合子早期阿尔茨海默病患者整体疗效人群中，口服瓦利曲普罗沙特组与安慰剂组在78周时的阿尔茨海默病评估量表-认知子量表（ADAS-Cog13）评分无显著差异（P=0.67），其他临床结局也呈现类似结果。
马萨诸塞州弗雷明汉市阿尔兹海昂公司的苏珊·阿布沙克拉博士在阿尔茨海默病临床试验（CTAD）年会上报告称，在该人群中，瓦利曲普罗沙特使海马体萎缩速度减缓了18%（P=0.017）。
在轻度痴呆亚组中，瓦利曲普罗沙特组与安慰剂组的差异未达显著水平。然而，在轻度认知障碍亚组中，临床结局更有利于瓦利曲普罗沙特：ADAS-Cog13评分低2.14分（P=0.042）；痴呆残疾评估量表评分较安慰剂改善6.1分（P=0.016）；临床痴呆评定量表-总分降低0.65分，接近显著水平（P=0.053）。
阿布沙克拉表示，在此轻度认知障碍亚组中，瓦利曲普罗沙特组的海马体萎缩速度较安慰剂组减缓26%（P=0.004）。
整体人群中最常见的治疗相关不良事件为恶心、体重减轻、食欲改变和呕吐。瓦利曲普罗沙特组与安慰剂组的淀粉样蛋白相关影像学异常-水肿（ARIA-E）发生率相同，每组各5例患者。研究中未报告有症状的ARIA-E或伴含铁血黄素的ARIA（ARIA-H），且无死亡病例。
瓦利曲普罗沙特是一种可穿透血脑屏障的小分子药物，能阻断淀粉样蛋白聚集成有毒寡聚体——淀粉样斑块的前体物质。它是曲普罗沙特（高牛磺酸）的前体药物，后者作为营养补充剂上市销售。
瓦利曲普罗沙特旨在改善曲普罗沙特的药代动力学变异性和胃肠道耐受性。曲普罗沙特在两项针对轻中度阿尔茨海默病的III期研究中未显示疗效，但后续分析提示其可能对APOE4纯合子轻度阿尔茨海默病患者存在积极效应。
散发性阿尔茨海默病最强的遗传风险因素是APOE4。一项APOE4纯合子研究显示，几乎所有受试者在65岁时脑脊液淀粉样蛋白水平异常，75%的受试者淀粉样蛋白扫描呈阳性，且这些标志物的检出率随年龄增长而上升。
携带两个APOE4基因拷贝的人群在使用仑卡奈单抗（Leqembi）和多奈单抗（Kisunla）等抗淀粉样蛋白免疫疗法时，发生ARIA的风险较高。这两种药物均对APOE4纯合子患者标注了ARIA风险的黑框警告。
《APOLLOE4》研究的主要结果已于今年早些时候发表在《药物》期刊上。该试验纳入325名APOE4纯合子早期阿尔茨海默病患者，其简易精神状态检查（MMSE）评分范围为22至30分，包括轻度认知障碍患者（MMSE评分>26分）和轻度痴呆患者（MMSE评分22-26分）。所有参与者临床痴呆评定全球评分为0.5或1.0。
受试者被随机分配至每日两次265毫克瓦利曲普罗沙特组或安慰剂组，持续78周。轻度认知障碍亚组含125名参与者：67人接受瓦利曲普罗沙特治疗，60人接受安慰剂。该亚组中最主要的不良事件是恶心，瓦利曲普罗沙特组发生率为34.3%。
阿布沙克拉指出，在轻度认知障碍阶段启动瓦利曲普罗沙特治疗对该药物显现积极临床效果至关重要。她向《MedPage Today》表示："整体III期试验在ADAS-Cog13主要认知终点上未达显著性，这主要源于病情更严重的痴呆患者未显现获益。"
CTAD会议上公布的其他瓦利曲普罗沙特研究显示，APOE4纯合子轻度认知障碍患者的临床效果与脑容量变化存在显著相关性。
阿布沙克拉表示："我们计划启动针对APOE4/4纯合子轻度认知障碍患者的III期研究，并继续与美国食品药品监督管理局就研究数据保持沟通。"
本研究由阿尔兹海昂公司资助。
阿布沙克拉博士是阿尔兹海昂公司员工，并持有该公司股票或股票期权。
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