一项新研究揭示了人体细胞中一种天然化合物如何逆转阿尔茨海默病动物模型的脑功能缺陷。研究表明，提升一种名为NAD+的分子水平可纠正脑细胞处理遗传信息的错误，从而改善记忆和认知功能。阐述该机制的论文已发表在《Science Advances》期刊上。
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，其特征是脑细胞逐渐丧失，导致认知能力下降。该过程的主要诱因之一是一种名为tau的蛋白质。在健康神经元中，tau蛋白有助于维持细胞内部结构，作用类似于固定铁轨的枕木，确保细胞物质运输系统的稳定。而在阿尔茨海默病中，tau蛋白会发生缺陷并聚集，导致该内部运输系统崩溃，最终引发细胞损伤。
先前研究显示，一种名为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的代谢物可能在疾病动物模型中提供一定保护。NAD+对能量生成和维持细胞健康（尤其是神经元）至关重要，其水平随年龄增长及多种神经退行性疾病而下降。尽管补充NAD+前体物质显示出潜力，但其具体保护机制仍 largely unclear。
这项新研究由挪威奥斯陆大学的方逸飞（Evandro Fei Fang）领导的国际团队开展，合作方包括中国暨南大学的罗俊宏（Oscar Junhong Luo）和葡萄牙米尼奥大学的乔安娜·M·席尔瓦（Joana M. Silva）。科学家们旨在阐明NAD+保护作用的分子步骤，聚焦于一种基础细胞过程——选择性RNA剪接，该过程近期被确认为阿尔茨海默病风险的贡献因素。
选择性RNA剪接是一种机制，允许单个基因产生多种不同功能的蛋白质变体（即亚型）。通过选择性包含或排除遗传蓝图的不同片段，细胞可从同一基因生成功能各异的蛋白质。当这一精细调控过程被破坏（如阿尔茨海默病中所见），可能导致错误蛋白质的产生和细胞功能障碍。
为探究NAD+、tau与RNA剪接的关联，研究人员采用了多种模型。他们首先使用一种转基因秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans），使其表达人类tau蛋白的毒性形式。借助荧光报告系统，科学家可直观追踪线虫神经元内的剪接错误。观察发现，携带毒性tau的线虫存在显著的RNA剪接紊乱。
随后，团队转向一种经基因工程改造、可发展tau相关脑病理的小鼠模型。这些小鼠表现出与人类阿尔茨海默病患者相似的记忆问题。研究人员为部分小鼠提供烟酰胺核糖（一种NAD+前体物质）。经过数月治疗后，他们分析了动物的脑组织和行为。
分析显示，tau病理小鼠的海马体细胞（大脑中对记忆至关重要的区域）存在广泛的RNA剪接错误。在补充NAD+前体的小鼠中，许多剪接错误得到纠正。这种分子修复伴随着功能改善：治疗组小鼠在记忆测试中表现更佳，表明恢复正常的RNA剪接有助于认知功能恢复。
一种名为EVA1C的特定蛋白成为这一恢复过程的核心角色。研究发现，当tau病理小鼠的EVA1C基因被关闭后，NAD+前体的益处消失。这表明EVA1C是NAD+发挥RNA剪接神经保护作用的必要因子。与此一致，对早期阿尔茨海默病患者脑组织的检测显示，其神经元中EVA1C水平显著降低。
为在分子层面理解EVA1C的作用机制，团队使用了先进的人工智能平台。该平台分析了海量蛋白质数据，预测不同EVA1C亚型的三维结构及其与其他蛋白质的相互作用。计算分析预测，提升NAD+水平会促进EVA1C蛋白的特定亚型表达。
这种EVA1C亚型被预测能高亲和力结合其他关键蛋白，包括热休克蛋白70（HSP70）。HSP70作为"分子伴侣"，帮助其他蛋白质正确折叠并清除受损或聚集的蛋白质。通过影响EVA1C亚型的产生，NAD+似乎增强了细胞的蛋白质管理系统——这在阿尔茨海默病中严重受损。该研究将细胞代谢（通过NAD+）、RNA剪接的遗传处理与蛋白质物理管理联系起来。
本研究存在一定局限性。发现基于动物模型，而人类阿尔茨海默病的复杂病理可能涉及额外因素。未来研究需在人类细胞（如实验室培养的脑类器官）中验证这些机制，并进一步绘制NAD+与细胞剪接机制间事件链的精确图谱。
尽管如此，该工作为治疗开发开辟了新途径。通过确定NAD+与EVA1C调控的RNA剪接之间的联系，研究提供了更清晰的潜在治疗靶点。研究第一作者艾睿雪（Ruixue Ai）表示："我们提出维持NAD+水平可能有助于保持神经元特性并延缓认知衰退，为增强RNA剪接的联合治疗铺平道路。"这项研究深化了对NAD+如何支持脑健康的理解，并可能为设计更有效的神经退行性疾病对抗策略提供依据。
该研究题为《NAD+通过调控EVA1C的选择性RNA剪接逆转阿尔茨海默病神经功能缺陷》，作者包括艾睿雪、毛立鹏、金旭睿、Carlos Campos-Marques、张世奇、潘俊平、Maria Jose Lagartos-Donate、曹书琴、Beatriz Barros-Santos、Rita Nóbrega-Martins、Filippos Katsaitis、杨光、谢成龙、康雄彬、王萍杰、Manuele Novello、胡阳、Linda Hildegard Bergersen、Jon Storm-Mathisen、Hidehito Kuroyanagi、Beatriz Escobar-Doncel、Noemí Villaseca González、Farrukh Abbas Chaudhry、王泽渊、张强、陆光、Ioannis Sotiropoulos、牛章明、陈国兵、Rajeevkumar Raveendran Nair、乔安娜·玛格丽达·席尔瓦、罗俊宏及方逸飞。
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