阿尔茨海默病（AD）作为痴呆症的主要原因，全球影响近4000万人，导致记忆和独立性逐渐丧失。尽管过去几十年进行了广泛研究，但尚未找到能够阻止或逆转这种毁灭性疾病进展的治疗方法。
在AD中，神经元功能障碍的主要原因是蛋白质tau。Tau通常在维持神经元内部结构稳定方面发挥关键作用，就像火车轨道帮助火车保持在轨道上一样。然而，在某些疾病中，tau会发生异常修饰并开始聚集，破坏这种运输系统，从而导致神经元损伤和随后的记忆丧失。
一个国际研究团队报告了一种新机制，即通过提高天然代谢物NAD⁺的水平可以保护大脑免受与AD相关的退化。他们的论文题为"NAD⁺通过调节EVA1C的差异性替代RNA剪接逆转阿尔茨海默病神经功能缺陷"，发表在Science Advances上。
该团队由挪威奥斯陆大学和阿克什胡斯大学医院的Evandro Fei Fang副教授领导，与中国暨南大学的Luo Junhong教授以及葡萄牙米尼奥大学的Joana M. Silva副教授合作。
NAD⁺如何支持大脑健康
NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，氧化形式）是体内参与能量代谢和神经元弹性的关键代谢物。它通常随年龄增长而下降，尤其是在各种神经退行性疾病中。
第一作者Alice Ruixue Ai表示："初步研究表明，补充NAD⁺前体，如烟酰胺核糖（NR）或烟酰胺单核苷酸（NMN），在AD动物模型和早期临床试验中可以提供治疗益处。然而，这些益处背后的分子机制在很大程度上仍不清楚。"
这项新研究揭示了NAD⁺通过先前未被识别的RNA剪接途径发挥作用。该途径由一种称为EVA1C的蛋白质调控，该蛋白质在RNA剪接过程中起着关键作用。RNA剪接允许单个基因产生多种蛋白质异构体，而一种异构体可能表现出与其他异构体不同的效果。其失调是最近被确认的AD风险因素之一。
研究人员发现，当NAD⁺水平增加时，EVA1C有助于纠正RNA剪接中的错误。这一恢复过程改善了数百个基因的功能，其中许多对大脑健康至关重要，这有助于逆转tau引起的神经退行性损伤。
从蠕虫到小鼠再到人脑的跨物种验证
为了证明这一机制的影响，研究人员采用了综合方法，包括计算机预测和在不同动物模型（包括蠕虫、小鼠以及人脑样本）中的验证。
他们首先在特定类型的蠕虫中识别了与年龄相关的RNA剪接变化。他们发现添加NAD⁺可以纠正由毒性tau蛋白引起的剪接问题。在具有tau相关突变的小鼠中，NAD⁺补充剂改善了RNA剪接，恢复了大脑功能，并增强了记忆表现。
Evandro Fei Fang-Stavem副教授表示："值得注意的是，当我们敲低EVA1C基因时，这些益处消失了，证实EVA1C对NAD⁺介导的神经保护至关重要。"
与这些动物研究一致，早期AD患者脑细胞中的EVA1C水平显著降低。
使用AI揭示机制
为了进一步研究EVA1C的工作原理，研究团队使用了一个由AI驱动的平台来预测蛋白质如何相互作用，分析了来自数百万蛋白质的结构、序列和进化数据。
该分析显示，NAD⁺促进了一种特定形式的EVA1C，该形式能够有效地与对蛋白质折叠和清除至关重要的蛋白质结合。这种联系将代谢稳态、RNA剪接过程和蛋白质管理联系起来，这三个过程在AD中都受到严重损害。
迈向新的阿尔茨海默病治疗方法
通过建立NAD⁺和EVA1C之间的联系，这项研究为开发新疗法和优化人类NAD⁺增强策略奠定了基础。
Ai表示："我们建议维持NAD⁺水平可以帮助保持神经元身份并延缓认知能力下降，为增强RNA剪接的联合治疗铺平道路。"
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