摘要
背景
在大血管闭塞(LVO)中风中，从中风发作到血管内血栓切除术(EVT)的时间越短，以及在早期时间窗（从最后正常状态到6小时内）内更快的再通，与更好的结果相关。这种关联对于M2段闭塞患者了解较少。
方法
我们对MR CLEAN（荷兰急性缺血性中风血管内治疗多中心随机临床试验）MED和NO-IV试验进行了汇总分析，并分析了已知中风发作时间的EVT治疗LVO（分组为颅内颈内动脉(ICA)、ICA-Terminus或M1段）和M2段闭塞患者中EVT时间延迟的影响。主要结局是90天改良Rankin量表(mRS)评分的序数。次要结局包括90天功能独立性（mRS评分0-2）和死亡率。
结果
我们纳入了94名M2段闭塞患者和423名LVO患者。在LVO患者中，从中风发作到EVT开始或成功再通的时间越长，功能结局越差（每15分钟的校正共同比值比[acOR]，0.92[95% CI, 0.87-0.98]和acOR, 0.91[95% CI, 0.86-0.95]）。EVT开始每延迟15分钟，功能独立性的概率降低2.3%。对于M2段闭塞，未发现EVT时间或成功再通与功能结局之间存在显著关联（每15分钟的acOR, 1.09[95% CI, 0.97-1.22]和acOR, 1.04[95% CI, 0.92-1.19]）。LVO患者EVT开始每延迟15分钟，90天死亡率的概率显著增加0.7%，而M2段闭塞患者则未显示显著关联。
结论
治疗延迟会恶化LVO患者的功能结局。然而，在M2段闭塞患者中并未显示这一点，这表明早期时间窗内M2段闭塞患者EVT后的结局对治疗时间的依赖性较小。
非标准缩写和首字母缩写
EVT：血管内血栓切除术
LVO：大血管闭塞
mRS：改良Rankin量表
NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表
临床视角
有何新发现？
- 与前循环大血管闭塞急性缺血性中风患者不同，我们发现M2段闭塞患者的血管内治疗延迟与临床结局之间无显著关联。
临床意义如何？
- 未来研究应确定基于影像学特征或侧支循环状态的M2段闭塞特定亚组患者是否仍能从更快的治疗时间中获益。
在前循环大血管闭塞(LVO)导致的急性缺血性中风中，从中风发作到血管内血栓切除术(EVT)的较短时间（在早期时间窗内，即从最后正常状态到6小时内）与更好的结局相关。1, 2, 3 五项大型临床试验的荟萃分析阐明了这种强烈的时间依赖性，治疗获益在7.3小时后变得不再显著。1 此外，荷兰MR CLEAN（荷兰急性缺血性中风血管内治疗多中心随机临床试验）登记研究和一项大型美国全国登记研究均表明，更早的治疗与更高的功能独立率和更低的死亡率相关。2, 3
尽管EVT在大血管闭塞中已被广泛接受，但其在中等和远端血管闭塞中的作用尚不确定。近期针对中等血管闭塞急性缺血性中风的随机对照试验发现，与单独的最佳药物管理相比，EVT并未改善90天时的功能结局或降低死亡率。4, 5 这引发了疑问：时间对治疗的影响是否与LVO中同样关键。M2段闭塞病例中，由于神经功能缺损通常较轻，院前识别和响应时间可能延长。此外，远端闭塞的院内检测和EVT程序本身的持续时间可能延长。由于与LVO相比，M2段闭塞有更多可用的侧支通路，延迟再通的影响可能较轻。本研究旨在比较早期时间窗内急性缺血性中风M2段闭塞患者和LVO患者中治疗时间与临床结局的关联。
方法
患者群体
我们汇总了MR CLEAN（荷兰急性缺血性中风血管内治疗多中心随机临床试验）MED试验和MR CLEAN NO-IV试验的数据。这些试验从2018年1月至2020年1月进行，6, 7 纳入了因前循环（颅内颈内动脉(ICA)、ICA-Terminus、M1或[近端]M2）闭塞导致急性缺血性中风而接受EVT治疗的≥18岁患者。所有患者美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)神经功能缺损评分≥2，并在早期时间窗（<6小时）内接受了EVT。汇总的试验人群代表了荷兰典型的EVT适用患者群体。为明确起见，EVT并非这些试验的研究干预措施。MR CLEAN MED研究了围手术期肝素或阿司匹林的效果，而MR CLEAN NO-IV研究了EVT前静脉溶栓治疗的附加益处。各试验的排除标准可在相应研究方案中找到。8, 9
在本研究中，我们仅纳入了具有已知中风发作时间的EVT治疗患者。为避免对临床结局的混杂影响，我们排除了在MR CLEAN MED试验中接受额外肝素或阿司匹林治疗的患者。
MR CLEAN MED和MR CLEAN NO-IV试验的伦理批准由荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心的中央医学伦理委员会和研究委员会获得（MEC 2017-366和MEC-2017-368）。所有患者均获得了延迟的书面知情同意。支持本研究发现的数据可根据合理要求从通讯作者处获取。
研究参数
本研究的主要结局指标是90天的序数改良Rankin量表(mRS)评分，范围从0（无残疾）到6（死亡）。次要结局包括功能独立性（mRS评分0-2）、90天内死亡率以及24小时NIHSS评分。
闭塞位置由独立的盲法核心实验室确定。我们将LVO（ICA、ICA-T和M1）和M2段闭塞区分开来，其中M2段闭塞定义为大脑中动脉(MCA)第一分叉后的任何闭塞，不包括MCA的前颞支。
从中风发作到EVT程序的时间定义为从中风发作到股动脉穿刺的时间间隔。从中风发作到成功再通的时间定义为从中风发作到成功再通的时间间隔，使用扩展的脑梗死治疗评分(Treatment in Cerebral Infarction, TICI)进行评估。成功再通定义为扩展TICI评分≥2B。仅成功再通的患者被纳入从中风发作到成功再通时间的分析。然而，所有患者均被纳入响应时间的比较。对于未成功再通的患者，我们使用从中风发作到数字减影血管造影最后一次对比剂推注的时间。院前响应时间定义为从中风发作到到达介入中心的时间间隔，包括转诊患者在初级医院的入院-出院时间和转至介入中心的时间。院内响应时间定义为从到达介入中心到股动脉穿刺的时间间隔。最后，手术时间定义为从股动脉穿刺到成功再通或对于未成功再通患者到最后一次对比剂推注的时间。
缺失数据
我们使用链式方程的多重插补法处理缺失数据。插补数量基于缺失信息的比例，使用Von Hippel设计的R软件包HowManyImputations。10
统计分析
患者基线特征在原始数据集中进行分析。使用Wilcoxon秩和检验、Pearson χ2检验或Fisher精确检验（适当时）评估LVO和M2段闭塞患者之间基线变量的差异。使用Wilcoxon秩和检验比较院前响应时间、院内响应时间、从中风发作到EVT开始的时间以及从中风发作到成功再通的时间。
使用整个mRS范围内的序数逻辑回归分析LVO患者和M2段闭塞患者中从中风发作到治疗和从中风发作到成功再通与90天mRS评分之间的关联，其中mRS评分被反转，以便更高的比值比表示更好的结局。相关协变量使用先前文献确定。回归模型根据年龄、性别、基线NIHSS评分以及患者是否接受静脉溶栓治疗进行调整。报告每增加15分钟时间的共同比值比和校正共同比值比及其95%置信区间。
为了研究治疗时间与临床结局之间的关联在不同闭塞组间是否存在差异，在模型中包含了治疗时间与闭塞组之间的交互项。基于结果，随后对每个闭塞组进行了分层分析。使用Brant检验评估比例优势假设。还进行了排除年龄作为混杂因素的敏感性分析。
次要结局，包括90天功能独立性、90天死亡率和24小时NIHSS，使用二元逻辑回归或线性回归进行分析。这些次要结局根据与主要结局相同的协变量进行调整。报告每增加15分钟时间的比值比、校正比值比、非标准化β系数和校正β系数及其95%置信区间。
所有概率均使用插补数据集和Rubin规则计算，11 95%置信区间源自组间和组内插补方差。
最后，还使用非线性模型（三次样条）进行分析。使用赤池信息准则和贝叶斯信息准则进行模型比较。
所有统计检验均为双尾。统计显著性设定为P<0.05。统计分析使用RStudio（版本4.4.1）进行。
结果
本研究共纳入517名具有已知中风发作时间的患者。其中，423名患者有LVO，94名患者有M2段闭塞（30名近端，55名远端，9名因影像数据不可用而无法确定近端或远端位置）。按试验分析的受试者计数包括MR CLEAN NO-IV（n=414）和MR CLEAN MED（n=103）（图1）。基线特征见表1。
图1. 包含EVT和LVO的患者纳入流程图。
EVT表示血管内血栓切除术；LVO，大血管闭塞；MR CLEAN，荷兰急性缺血性中风血管内治疗多中心随机临床试验。
表1. 按闭塞位置分层的基线特征
| LVO (n=423) | M2 (n=94) | P值 | |
|---|---|---|---|
| 年龄(岁) | 70±13 | 71±12 | 0.3 |
| 性别，男性 | 238 (56%) | 56 (60%) | 0.6 |
| 医疗史 | |||
| 缺血性中风病史 | 68 (16%) | 19 (20%) | 0.3 |
| 心房颤动病史 | 54 (13%) | 14 (15%) | 0.6 |
| 糖尿病病史 | 62 (15%) | 24 (26%) | 0.01 |
| 中风前mRS* | 0.1 | ||
| 0: 无症状 | 295 (70%) | 73 (78%) | |
| 1: 轻微症状，无限制 | 80 (19%) | 10 (11%) | |
| 2: 轻度残疾，无需帮助 | 35 (8.3%) | 5 (5.4%) | |
| mRS ≥3 | 13 (3.1%) | 5 (5.4%) | |
| 基线NIHSS | 16 (11-20) | 9 (7-14) | <0.001 |
| 收缩压(mm Hg)† | 149±24 | 154±23 | 0.05 |
| ASPECTS | 9 (8-10) | 10 (9-10) | 0.006 |
| 静脉溶栓(IVT)使用 | 224 (53%) | 50 (53%) | >0.9 |
| 从初级医院转诊 | 74 (17%) | 24 (26%) | 0.07 |
| 中风发作到介入中心门口时间(分钟)‡ | 60 (45-120) | 68 (45-130) | 0.2 |
| 介入中心门口到股动脉穿刺时间(分钟)§ | 59 (45-74) | 62 (43-81) | 0.3 |
| 中风发作到股动脉穿刺时间(分钟)‖ | 129 (105-161) | 145 (107-185) | 0.03 |
| 中风发作到成功再通或最后一次对比剂推注时间(分钟)¶ | 170 (141-196) | 195 (167-228) | 0.01 |
| 手术持续时间(分钟)# | 46 (31-70) | 50 (34-67) | 0.8 |
| 成功再通** | 317 (82%) | 63 (74%) | 0.08 |
| eTICI 2B | 84 (22%) | 15 (18%) | |
| eTICI 2C | 51 (13%) | 14 (16%) | |
| eTICI 3 | 182 (47%) | 34 (40%) |
数据以均值±标准差、n(%)或中位数(四分位距)表示。ASPECTS表示阿尔伯塔中风项目早期CT评分；eTICI，扩展脑梗死治疗评分；IVT，静脉溶栓；LVO，大血管闭塞；mRS，改良Rankin量表；NIHSS，美国国立卫生研究院卒中量表。
- 数据缺失1例（1例M2）。
† 数据缺失4例（3例LVO，1例M2）。
‡ 数据缺失1例（1例LVO）。
§ 数据缺失23例（20例LVO，3例M2）。
‖ 数据缺失22例（19例LVO，3例M2）。
¶ 数据缺失31例（25例LVO，6例M2）。
# 数据缺失28例（23例LVO，5例M2）。
** 数据缺失47例（38例LVO，9例M2）。
结局变量无缺失数据，相关时间指标缺失数据为3.4%。
响应时间和EVT手术
LVO患者和M2段闭塞患者之间的院前响应时间或院内响应时间无统计学显著差异（表1）。然而，与M2段闭塞相比，LVO从中风发作到股动脉穿刺的总时间和从中风发作到成功再通或最后一次对比剂推注的时间显著更短（表1）。LVO和M2段闭塞的手术持续时间相似（表1）。LVO和M2段闭塞的成功再通率也相似。两组中的大多数患者达到了扩展脑梗死治疗评分3分，且两种闭塞类型的扩展脑梗死治疗评分分布相似（表1）。
治疗时间和结局
治疗时间对临床结局的影响在LVO患者和M2段闭塞患者之间存在显著差异（交互作用P=0.006）。因此，进行了分层分析，以分别评估每个闭塞组内治疗时间与结局之间的关联。
在个体预测因子中，仅年龄(P<0.001)违反了比例优势假设，而其他所有因子均满足该假设。敏感性分析显示，当排除年龄时，研究结果的方向和幅度保持一致（表S1）。尽管存在违反，但由于年龄在中风研究中作为混杂因素的已确立作用，仍将其保留在模型中。此外，结局变量维持了比例优势假设，支持模型的整体有效性。
LVO的治疗时间
对于LVO，从中风发作到股动脉穿刺的时间越长，与90天时功能结局显著向更差方向转变相关（每15分钟acOR, 0.92 [95% CI, 0.87-0.98]；表2）。从中风发作到成功再通的时间延长也与90天时功能结局显著向更差方向转变相关（每15分钟acOR, 0.91 [95% CI, 0.86-0.95]；表2）。
表2. 每增加15分钟时间对主要和次要结局的影响估计
| 大血管闭塞(n=423) | M2段闭塞(n=94) | |||
|---|---|---|---|---|
| mRS序数 | ||||
| cOR [95% CI] | acOR* [95% CI] | cOR [95% CI] | acOR* [95% CI] | |
| 所有患者 | 0.96 [0.92 to 1.02] | 0.92 [0.87 to 0.98] | 1.11 [0.99 to 1.24] | 1.09 [0.97 to 1.22] |
| 再通患者 | 0.95 [0.90 to 1.01] | 0.92 [0.86 to 0.98] | 1.09 [0.96 to 1.23] | 1.06 [0.93 to 1.21] |
| 功能独立性(mRS 0-2) | OR [95% CI] | *aOR [95% CI]** | OR [95% CI] | *aOR [95% CI]** |
| 所有患者 | 0.94 [0.89 to 1.00] | 0.91 [0.85 to 0.97] | 1.10 [0.96 to 1.25] | 1.07 [0.92 to 1.23] |
| 再通患者 | 0.93 [0.86 to 0.99] | 0.89 [0.83 to 0.96] | 1.07 [0.92 to 1.25] | 1.02 [0.85 to 1.22] |
| 死亡率 | OR [95% CI] | *aOR [95% CI]** | OR [95% CI] | *aOR [95% CI]** |
| 所有患者 | 1.05 [0.98 to 1.13] | 1.12 [1.02 to 1.22] | 1.04 [0.86 to 1.25] | 1.05 [0.86 to 1.29] |
| 24小时NIHSS | ß [95% CI] | *调整ß [95% CI]** | ß [95% CI] | *调整ß [95% CI]** |
| 所有患者 | 0.32 [0.08 to 0.57] | 0.60 [0.37 to 0.83] | -0.10 [-0.61 to 0.40] | 0.05 [-0.41 to 0.50] |
| 再通患者 | 0.56 [0.34 to 0.79] | 0.74 [0.55 to 0.93] | 0.03 [-0.49 to 0.55] | 0.21 [-0.28 to 0.71] |
acOR表示校正共同比值比；cOR，共同比值比；IVT，静脉溶栓；NIHSS，美国国立卫生研究院卒中量表；OR，比值比。
- 根据年龄、性别、基线NIHSS和IVT进行调整。
在LVO患者中，从中风发作到股动脉穿刺的时间与90天时功能独立性(mRS评分0-2)之间存在显著负相关，以及从中风发作到成功再通的时间与功能独立性之间也存在显著负相关（图2A和图3A）。EVT手术开始每延迟15分钟，功能独立性的概率降低2.3%（表2）。从中风发作到成功再通每延迟15分钟，功能独立性的概率降低3.0%（表2）。此外，24小时NIHSS评分显示，EVT开始每延迟15分钟和成功再通每延迟15分钟，分别显著增加0.62和0.75（表2）。
M2段闭塞的治疗时间
对于M2段闭塞，功能结局与从中风发作到股动脉穿刺的时间或从中风发作到成功再通的时间之间无显著关联（每15分钟acOR, 1.09 [95% CI, 0.97-1.22]和acOR, 1.04 [95% CI, 0.92-1.19]；表2）。同样，24小时NIHSS评分与EVT开始或成功再通的时间延迟之间也无显著关联（表2）。
此外，M2段闭塞显示功能独立性与从中风发作到股动脉穿刺的时间或从中风发作到成功再通的时间之间无关联（图2B和图3B）。
图2和图3表明可能存在非线性关系。因此，还使用三次样条的非线性模型进行分析。使用赤池信息准则和贝叶斯信息准则进行模型比较（表S2）。结果表明线性模型提供了最佳拟合，因此在所有分析中使用该模型。
死亡率
在LVO患者中，从中风发作到股动脉穿刺的时间与90天死亡率显著相关（表2）。EVT开始每延迟15分钟，LVO患者的死亡概率增加0.7%（图4A）。相比之下，在M2段闭塞患者中，从中风发作到股动脉穿刺的时间与死亡率无显著关联。图4B显示了死亡概率与从中风发作到股动脉穿刺时间的关系分布。
讨论
在本研究中，我们调查了早期时间窗内LVO和M2段闭塞急性缺血性中风患者从中风发作到EVT开始和成功再通的时间与临床结局的关联。我们证实了先前关于LVO患者EVT时间效应的发现；从中风发作到EVT程序开始或成功再通的时间越长，功能独立性的概率越低。然而，在M2段闭塞患者中未显示这种关联。
响应时间和EVT手术
我们发现M2段闭塞患者从中风发作到EVT开始和到成功再通或最后一次对比剂推注的时间显著长于LVO患者。这与先前的一项研究一致，该研究也报告了与M1闭塞相比，M2段闭塞的中风发作到成功再通间隔更长。12 M2段闭塞中中风发作到股动脉穿刺时间较长归因于院前和院内响应时间延迟的累积效应。这些延迟可能由患者因症状较轻而延迟就医、院前中风量表对更远端闭塞检测的敏感性有限13以及与LVO相比，CT血管造影检测M2段闭塞的难度更大14所导致。
大血管闭塞
我们发现LVO患者从中风发作到EVT开始每延迟15分钟，功能独立性的概率降低2.3%，到成功再通每延迟15分钟降低3.0%。这些值高于文献报道（分别为1.3%和1.9%）3。然而，先前研究反映了不同的患者选择、手术效果和安全标准。此外，尽管主要是LVO，但先前研究包括少量M2段闭塞（12%），这可能使整体时间依赖性结局曲线变平，从而不能准确反映LVO特定的功能独立性概率。
M2段闭塞
对于M2段闭塞患者，未发现从中风发作到治疗的时间与功能结局之间存在显著关联。最近关于M2段和更远端闭塞EVT的随机对照试验发现，与最佳药物治疗相比，EVT总体无益处。4, 5 然而，这些研究主要纳入了共/非优势M2段闭塞和更远端M2/M3闭塞。相比之下，我们的研究包括优势和共/非优势M2段闭塞，以近端M2段闭塞为主。先前研究表明，优势/近端M2段闭塞可能从EVT中获益。15
我们研究中治疗时间与结局之间缺乏关联可能是由于样本量有限，可能导致II型错误。然而，点估计表明与LVO相比，效应小得多。这可能归因于与LVO相比，M2段闭塞具有更好的侧支循环。在M2段闭塞中，通过次级侧支（包括软脑膜血管）进行血液供应的机会更多。16, 17 对于LVO，侧支循环主要依赖于由Willis环组成的初级侧支，16 由于围绕闭塞的灌注脑组织减少，软脑膜侧支血流有限。17 这一点进一步得到一项研究的支持，该研究发现当受影响的部分包括近端MCA区域（侧支较少）时，EVT后结局的时间依赖性更为明显。18 同样，另一项研究发现，基线缺损较轻且侧支较好的患者受治疗延迟的影响较小，19 进一步支持侧支在减轻时间依赖性中起关键作用的观点。此外，LVO影响的区域更大，侧支循环可能不足以补偿血流减少，而M2段闭塞影响的区域较小，侧支循环能够维持足够的灌注。治疗时间与功能结局之间缺乏明确相关性的另一个解释可能在于M2段闭塞患者通常结局较轻。可以设想，mRS不能准确反映M2段闭塞的结局差异，时间效应可能仍然存在，尽管我们使用24小时NIHSS评分的次要分析也未显示时间效应。
本研究的一个优势是它使用了来自两项随机对照试验的数据，缺失数据有限，以及有协议规定和盲法结局测量。此外，这些试验中对EVT没有严格的纳入和排除标准，这使得患者群体能够代表一般临床实践。
本研究的一个局限性是纳入的大多数M2段闭塞是近端M2段闭塞，因为只有近端M2段闭塞符合MR CLEAN MED和NO-IV试验的资格。然而，一些远端M2段闭塞被意外纳入。因此，我们的结果可能不能充分反映真正远端M2段闭塞的时间效应。本研究的另一个局限性是它仅纳入了具有已知中风发作时间的中风，这减少了样本量，并阻止了在序数回归分析中对协变量进行调整。此外，由于此时间窗内具有已知中风发作时间的中风数量有限，本研究未调查晚期时间窗内的时间效应。对于未被目击的中风发作，最准确的中风发作代理仍不确定。因此，M2段闭塞中时间效应的完整情况仍不清楚，需要进一步研究。最后，尽管我们从中风的静脉溶栓研究中知道，第一个"黄金小时"对于增加良好结局至关重要，20 但没有M2段闭塞患者在中风发作后一小时内接受EVT。因此，我们不能排除可能错过了EVT的超早期时间依赖性效应。
结论
LVO缺血性中风患者显示治疗时间与结局之间存在负相关，其中EVT治疗延迟与较差的临床结局相关。然而，在M2段闭塞患者中未发现这种相关性。这表明早期时间窗内M2段闭塞患者EVT后的结局对治疗时间的依赖性较小。需要在更大的数据集中进行进一步研究，扩展到早期时间窗之外，以更深入了解M2段闭塞患者EVT后治疗时间对临床结局的影响。
【全文结束】
