血液系统随着时间的推移而发生变化：一部分干细胞会逐渐胜过其邻居并逐步接管血液生成。此外，血液干细胞库缩小，并被偏好产生髓系细胞（与慢性炎症相关的免疫细胞）的克隆所主导。
“我们的血液干细胞为了生存而竞争，”巴塞罗那基因组调控中心（CRG）的研究组长Lars Velten博士指出。“在年轻时，这种竞争会产生一个丰富多样的生态系统，而在老年时，一些干细胞会完全退出。少数干细胞占据主导地位，这些干细胞需要加倍努力来补偿。这减少了多样性，这对血液系统的韧性不利。多样化的干细胞能够应对不同的压力，因此少数克隆的主导地位使整个系统更加脆弱。”
这项工作发表在《自然》杂志上，题为《通过体细胞表观突变进行克隆追踪揭示血液老化动态》。
在年轻时，人体内有5万到20万个活跃的血液干细胞，每天产生100亿到200亿个新的血细胞。要追踪每一个血细胞回到其原始干细胞需要对DNA进行基因改造。
研究人员发现，“CpG位点的一部分DNA甲基化反映了细胞分化，而另一部分则经历随机表观突变，可以作为克隆身份的数字条形码。”他们写道，针对单细胞水平的DNA甲基化靶向分析可以准确提取这两层信息。
为此，研究团队开发了一种新技术EPI-Clone，可以从单个细胞中读取甲基化条形码。该技术基于Mission Bio公司的单细胞测序平台Tapestri进行了改进。他们利用这一技术重建了小鼠和人类的血液生产历史，帮助追踪哪些干细胞参与了血液生成。更具体地说，他们捕获了“数十个个体和230,358个单细胞中的数百个克隆分化轨迹”。
在年轻的血液中，成千上万的不同干细胞贡献了一个丰富且多样的红细胞、白细胞和血小板池。但EPI-Clone揭示，在老年小鼠中，多达70%的血液干细胞属于少数几个大型克隆，而在年轻小鼠中这一比例约为50%。
在人类中，确切的比例因十几名健康的捐赠者而异，他们的年龄在35岁到70岁之间。研究发现，到了50岁时，许多血液干细胞开始退出，大型克隆开始占据主导地位，而到了60岁及以上，这种转变变得更加明显。作者怀疑克隆多样性的丧失可能解释了“炎症衰老”，即在衰老过程中出现的持续性慢性炎症，这会使人们更容易患病。
“从多样性到主导地位的变化并不是随机的，而是像钟表一样规律，”IRB巴塞罗那研究所的博士生Indranil Singh说。“到了50岁时，你已经可以看到这种情况开始发生，而到了60岁以后，这种变化几乎不可避免。”
研究还发现，一些大型克隆携带了与克隆造血相关的突变。在这种过程中，一些血液干细胞获得了使其生长和繁殖速度超过其他干细胞的突变。这种现象随着年龄的增长而变得更加普遍，并已被证明增加了心脏病、中风和白血病的风险。然而，许多由EPI-Clone识别出的主导克隆没有任何已知的突变，这表明克隆扩张是老化血液的一般特征，而不仅仅是癌症风险的标志。
这些发现可能使评估克隆行为以实现早期检测成为可能，从而能够在疾病发展前几年监测一个人的血液干细胞库的老化情况。那些多样性迅速丧失或高风险克隆快速扩增的人可以被标记为预防性护理的对象。
研究还观察到，在老年人类和小鼠中，许多主导克隆显示出偏好产生髓系细胞。先前的小鼠研究表明，选择性去除髓系偏好的干细胞可以恢复更年轻的血液干细胞谱型，增强淋巴细胞的产生并改善免疫反应。
但要在人类中研究再生疗法，研究人员首先需要确定哪些克隆是有问题的，而这在之前是不可能的。“如果我们想超越通用的抗衰老治疗，进入真正的精准医疗，这就是我们所需要的工具，”Velten说。“我们无法修复看不见的东西，而现在，EPI-Clone首次使我们在人类中做到这一点。”
(全文结束)
