一项发表在《自然》杂志上的研究解释了年龄如何重塑血液系统。在人类和小鼠中，少数干细胞或“克隆”会胜过其邻居，并逐渐接管血液生成。血液干细胞库缩小并被倾向于产生髓系细胞（与慢性炎症相关的免疫细胞）的克隆所主导。
这些变化在50岁时可检测到，在60岁时几乎普遍存在。研究作者怀疑克隆多样性的丧失可能有助于解释“衰老炎症”，即随年龄增长出现的持续性慢性炎症，这会使我们更容易患病。研究团队在小鼠和人类中都观察到了这种模式，表明这些发现是跨物种血液老化的根本特征。
这项工作可以带来新的策略，以在症状出现之前发现不健康老化的早期预警信号，从而帮助预防癌症或免疫疾病。它还为研究人类再生疗法的可行性打开了大门，这些努力传统上一直是动物研究的重点。
“我们的血液干细胞竞争生存。在年轻时，这种竞争产生了一个丰富多样的生态系统，而在老年时，一些干细胞完全退出。少数干细胞接管并加倍努力补偿。这减少了多样性，这对血液系统的韧性不利。多样化的干细胞可以应对不同的压力，因此少数克隆的主导使整个系统更加脆弱。”巴塞罗那基因组调控中心（CRG）的研究组长Lars Velten博士说，他是该研究的共同通讯作者。
科学家们必须解决一个长期存在的技术挑战才能做出这一发现。在年轻时，人类有5万到20万个活跃的血液干细胞，每天产生100到200亿个新的血细胞。追踪每个血细胞回到其原始干细胞需要对DNA进行基因改造。在人类中，这种类型的基因工程既不实际也不道德。
相反，研究团队转向了表观突变。这些是DNA化学标签（也称为甲基化标记）的表观遗传变化。这些标签帮助细胞知道哪些基因要开启或关闭。当干细胞分裂时，甲基化标记会被复制到子细胞中，留下一个永久的、天然的“条形码”，研究人员可以“扫描”或读取这些条形码来绘制每个细胞在家族树中的位置。
“我们的细胞携带遗传改变，这些改变使我们成为独特的个体。但我们也是表观遗传改变的镶嵌体。即使一组细胞最终执行不同的任务，它们也携带着将它们追溯到共同祖先干细胞的共享甲基化标记。我们终于能够通过读取写入每个细胞DNA的信息来构建表观遗传家族树。”IRB巴塞罗那的研究组长Alejo Rodriguez-Fraticelli博士说，他是该研究的共同通讯作者。
研究人员开发了一种名为EPI-Clone的新技术，可以从单个细胞中读取甲基化条形码。它是通过对Mission Bio的单细胞测序平台Tapestri进行修改而建立的。他们用它来重建小鼠和人类的血液生成历史，帮助追踪哪些干细胞参与了血液生成，以及哪些干细胞随着时间的推移被淘汰。
“DNA甲基化就像一种二进制代码。在基因组的每个位置，一个位点要么被甲基化，要么没有被甲基化，就像1或0一样。”生物信息学家Michael Scherer博士解释说，他是该研究的共同第一作者，曾在CRG工作，现在是德国癌症研究中心（DKFZ）的研究组长。
“这种简单的开/关信息可以转化为一个天然的条形码，每个干细胞都会将其传递给其后代。五年前，我不认为在单细胞分辨率下，跨越数万个细胞，这是可能的。这是一个技术上的巨大飞跃。”
在年轻的血液中，数千个不同的干细胞贡献了一个丰富多样的红细胞、白细胞和血小板池。但EPI-Clone揭示，在较老的小鼠中，多达70%的血液干细胞属于少数几个大克隆，相比之下，年轻小鼠中这一比例约为50%。
在人类中情况类似，尽管确切百分比因研究中35至70岁的十几个健康捐赠者而异。研究发现，到50岁时，许多血液干细胞开始退出，较大的克隆开始占据主导地位，而到60岁及以后，这种转变变得更加明显。
“从多样性到主导的变化不是随机的，而是像钟表一样。”IRB巴塞罗那的博士生Indranil Singh说，他是该研究的共同第一作者。“到50岁时，你可以看到它已经开始，而到60岁及以上，这种转变几乎不可避免。”
研究还发现，一些大克隆携带了与克隆造血（CH）相关的突变，这是一种过程，其中一些血液干细胞获得突变，使其生长和繁殖速度超过其他细胞。这种现象随着年龄的增长而变得更加普遍，并已被证明会增加心脏病、中风和白血病的风险。
然而，许多由EPI-Clone识别的主导克隆没有任何已知的突变，这表明克隆扩张是老化血液的一般特征，而不仅仅是癌症风险的标志。
这些发现意味着临床医生有一天可以通过评估克隆行为来进行早期检测，为医生提供一种方法，在疾病发展前几年监测一个人的血液干细胞池的老化情况。那些多样性损失更快或危险克隆迅速扩张的人可以被标记出来进行预防性护理。
研究还观察到，在较老的人类和小鼠中，许多主导克隆显示出产生髓系细胞的偏好。这些是与慢性炎症相关的免疫细胞。先前的小鼠研究表明，选择性去除髓系偏向的干细胞可以恢复更年轻的血液干细胞谱型，增强感染防御淋巴细胞的生产并改善免疫反应。
但要在人类中研究再生疗法，研究人员首先需要确定哪些克隆是有问题的，而这在现在之前是不可能的。EPI-Clone适用于临床研究，因为它使用的是自然存在的条形码，而不是需要基因修饰的人工标签。
“如果我们想超越通用的抗衰老治疗，进入真正的精准医疗，这就是我们需要的工具。”Velten博士说。“我们看不到的东西就无法修复，EPI-Clone首次使这在人类中成为可能。”
然而，这些限制比基因修饰更容易克服。“我们只展示了可能性。”Rodriguez-Fraticelli博士总结道。“现在目标是改进EPI-Clone，以便它可以促进临床研究工作。”
该研究由基因组调控中心（CRG）和生物医学研究所（IRB Barcelona）的团队共同领导。
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