【摘要】在一项具有里程碑意义的跨物种合作研究中，科学家们发现了一种驱动肢体再生的"通用基因程序"。通过研究墨西哥钝口螈、斑马鱼和小鼠，研究人员发现一个特定的基因家族——SP基因，是再生失去组织的共同关键。
研究表明，一种新型病毒基因疗法可以部分恢复哺乳动物的再生能力，为未来人类肢体再生提供了一个基础蓝图。
【主要发现】
- 通用蓝图：再生不是多种不同技巧的集合；而是一种共享的基因程序，在蝾螈中"活跃"，但在人类中"沉默"或受限。
- 治疗新支柱：虽然目前肢体替代主要关注生物工程支架和干细胞治疗，但这种基因疗法方法提供了一种触发身体自身内部修复机制的途径。
- 全球影响：每年因糖尿病和创伤导致的截肢手术超过100万例，这项研究提供了一个生物靶点，有助于超越机械假肢，实现真正的肢体恢复。
【来源】维克森林大学
根据本周发表的新研究，科学家们通过研究三种截然不同的物种——墨西哥钝口螈、小鼠和斑马鱼中的一个共同基因，发现了有望最终实现人类肢体再生的新型基因疗法的潜力。
"这项重要研究汇集了三个实验室，他们在三种不同的生物体上工作，以比较再生能力，"研究墨西哥钝口螈的维克森林大学生物学助理教授乔什·柯里（Josh Currie）说。
"这向我们展示了存在驱动非常不同类型的生物体（如蝾螈、斑马鱼和小鼠）再生的通用、统一的基因程序。"
这项发表在《美国国家科学院院刊》上的研究包括杜克大学研究小鼠指头再生的整形外科医生大卫·A·布朗（David A. Brown），以及威斯康星大学麦迪逊分校研究斑马鱼鳍再生的肯尼斯·D·波斯（Kenneth D. Poss）。
根据年度《全球疾病负担》统计数据，每年全球因糖尿病等血管疾病、创伤性损伤、癌症或感染导致的肢体截肢手术超过100万例。随着人口老龄化和糖尿病诊断的增加，这一数字预计还会上升。
这一迫在眉睫的挑战促使布朗、柯里和波斯寻找超越假肢的治疗方法，以替代实际肢体的复杂感觉和运动技能。
他们可能在一种称为SP基因的东西中找到了解决方案的起点，科学家们发现这些基因对肢体再生至关重要，并且被小鼠、斑马鱼和墨西哥钝口螈所共享。
【治疗弥补缺失基因】
科学家选择研究这三种动物有特定原因：
- 墨西哥钝口螈在再生方面表现出色，能够重新生长完整的肢体；包括脊髓的尾巴；以及心脏、大脑、肝脏、肺和下颌的部分。
- 斑马鱼为附属物再生提供了最佳模型之一，因为它们的尾鳍能够快速再生并且具有无限再生能力。斑马鱼还能再生其心脏、脊髓、大脑、视网膜、肾脏和胰腺。
- 小鼠代表像人类一样的哺乳动物，它们已经能够再生指尖。人类在受伤保留甲床时，也能再生指尖。这允许再生肉、皮肤和骨头。
柯里说，一旦科学家确定所有三个物种的再生表皮（皮肤）都表达了SP6和SP8基因，他们就开始测试这些基因的作用和工作原理。
生物学博士生蒂姆·柯蒂斯（Tim Curtis Jr.）在柯里的实验室中进行了研究，本科生埃琳娜·辛格-弗里曼（Elena Singer-Freeman，2025年维克森林大学生物化学和分子生物学毕业生，也是戈德华特学者）提供了协助。
【模拟蝾螈基因的能力】
在蝾螈中，SP8负责肢体再生。使用CRISPR基因编辑技术，柯里的实验室从墨西哥钝口螈基因组中移除了SP8。没有SP8，墨西哥钝口螈无法正确再生肢体骨骼；小鼠缺少SP6和SP8的指尖也出现了类似的结果。
掌握了这些信息后，布朗的实验室利用在斑马鱼中发现的组织再生增强子开发了一种病毒基因疗法。
该疗法递送了一种称为FGF8的分泌分子，这是通常由SP8激活的基因，以促进指骨再生，并部分恢复小鼠中缺失的SP基因的再生效果。
人类肢体没有那种再生能力——但也许有一天，通过模拟SP基因能力的疗法可以实现。
"我们可以将此作为原理证明，证明我们可能能够提供疗法，以替代人类再生组织中这种再生风格的表皮，"柯里解释道。
【为人类疗法奠定基础】
尽管需要更多的研究才能将从小鼠指尖的发现应用到人类肢体上，柯里称这项研究在寻找治疗因损伤或疾病导致肢体再生的疗法中具有基础性意义。
"科学家们正在追求多种替代肢体的解决方案，包括生物工程支架和干细胞疗法，"柯里解释说。"本研究中的基因疗法方法是一种新途径，可以补充并可能增强未来某天再生人类肢体的多学科解决方案。"
他说，研究如此不同动物的科学家之间的合作决定对这项研究起到了决定性作用。
"很多时候，科学家们各自为政：我们只研究墨西哥钝口螈，或者只研究小鼠，或者只研究鱼类，"柯里说。"这项研究的一个显著特点是我们在所有这些不同的生物体上工作。这非常强大，我希望在该领域能看到更多这样的合作。"
【关键问题解答】
问：如果我们有这些基因，为什么我们的手臂现在不能长回来？
答：人类拥有"硬件"（SP基因），但我们的"软件"在出生后不久就将其关闭（指尖除外）。这项研究表明，我们可能能够使用基因疗法"重新安装"蝾螈使用的活性版本软件。
问：我们离在人类医院看到这一应用还有多远？
答：这是"基础性"研究。它证明了这一概念在小鼠指尖上有效，但重新生长一个完整的人类手臂，包括其复杂的神经、肌肉和血管，是一个更大的挑战，需要将这种基因疗法与其他技术（如生物支架）结合起来。
问：斑马鱼只能再生鳍，为什么它们会参与研究？
答：斑马鱼的DNA中拥有非常强大的"增强子"序列，本质上是高电压开关，可以开启再生基因。研究人员使用了这些斑马鱼开关中的一个，使其基因疗法在小鼠中有效。
【编辑说明】：
- 本文由神经科学新闻编辑编辑。
- 期刊论文已全面审阅。
- 工作人员添加了额外的背景信息。
【关于这项遗传学和肢体再生研究新闻】
作者：Alicia Roberts
来源：维克森林大学
联系方式：Alicia Roberts – 维克森林大学
图片：图片归神经科学新闻所有
【原始研究】：开放获取。
"基于保守表皮因子的增强子导向基因递送用于指头再生"，作者：David A. Brown, Katja K. Koll, Erin Brush, Grant Darner, Timothy Curtis Jr., Thomas Dvergsten, Melissa Tran, Colleen Milligan, David W. Wolfson, Trevor J. Gonzalez, Sydney Jeffs, Alyssa Ehrhardt, Rochelle Bitolas, Madeleine Landau, Kendall Reitz, David S. Salven, Leslie A. Slota-Burtt, Isabel Snee, Elena Singer-Freeman, Sayuri Bhatia, Jianhong Ou, Aravind Asokan, Joshua D. Currie, and Kenneth D. Possg. 《美国国家科学院院刊》
DOI:10.1073/pnas.2532804123
【摘要】
基于保守表皮因子的增强子导向基因递送用于指头再生
肢体缺失仍然是一个重大的临床挑战，但再生医学方法如基因疗法提供了触发内源再生程序的有希望的策略。适用于附肢骨骼修复的最佳载体配置和分子靶点尚未明确定义。
在这里，我们利用具有高内源附肢再生能力的物种的见解，设计了一个在小鼠指头再生期间起作用的增强子导向基因递送平台，这是哺乳动物部分肢体再生的一个特征明确的模型。
斑马鱼尾鳍再生的单细胞RNA测序，结合再生蝾螈肢体和小鼠指尖的表达数据，表明SP转录因子家族是保守的、表皮表达的附肢再生中介。
Sp8的无效突变体在蝾螈中表现出受损的肢体再生，而在小鼠基底表皮中条件性敲除Sp6和/或Sp8导致骨性指尖再生缺陷，涉及IL-17介导的破骨细胞生成程序。
使用腺相关病毒载体通过斑马鱼来源的组织再生增强子元件，对FGF8（SP因子的已知靶点）进行时空聚焦表达，可以部分挽救SP敲除小鼠的指尖再生，并加速野生型小鼠的指头再生。
我们的结果表明，基于像SP转录因子这样在多种附肢再生环境中保守的基因，可以采用情境基因疗法来解决肢体缺失问题。
【全文结束】
