由加州大学洛杉矶分校主导的一项研究发现，JAK抑制剂可能能够阻止或逆转由癌症免疫治疗引起的免疫相关性糖尿病。（图片来源：Getty Images）
免疫检查点抑制剂改变了癌症治疗的未来。这些强大的治疗方法利用人体自身的免疫系统来摧毁肿瘤。但对一些人来说，它们也带来了高昂的代价。一种罕见且危险的副作用，称为ICI诱导的1型糖尿病，可能在没有任何预警的情况下发生。这种疾病会破坏胰腺中产生胰岛素的细胞，迫使患者终身依赖胰岛素，并面临严重的并发症风险，如酮症酸中毒。
研究人员早就知道，CD8+ T细胞，一种免疫细胞，在这种损害中起着作用。但一项新的研究揭示了一个一直隐藏在视线中的“罪魁祸首”。由加州大学洛杉矶分校的梅丽莎·莱希纳博士领导的一组科学家发现，CD4+ T滤泡辅助（Tfh）细胞可能同样重要——甚至更为关键。这些细胞释放称为IL-21和干扰素γ（IFN-γ）的信号分子，两者都会触发免疫系统攻击人体自身的组织。
这项发表在《JCI Insight》杂志上的研究结果为患者提供了一种有希望的新策略。现有的被称为JAK抑制剂的药物，已经获批用于治疗类风湿性关节炎和银屑病等自身免疫性疾病，可能能够在糖尿病发生之前阻止它——甚至在某些情况下逆转它。
JAK抑制剂，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗银屑病和关节炎等疾病，可以阻止免疫系统对胰腺中产生胰岛素细胞的攻击，并在某些情况下甚至逆转损害。（图片来源：加州大学洛杉矶分校健康科学）
一种无声且迅速的并发症
接受检查点抑制剂如帕博利珠单抗和纳武单抗治疗的患者中，约有三分之二会发生免疫相关不良事件（IrAE）。这些药物消除了免疫系统的天然制动，帮助它找到并摧毁癌细胞。但它们也可能引发对健康器官的免疫攻击。
其中最严重的一个事件是检查点疗法引起的1型糖尿病，称为ICI-T1DM。它发生得非常迅速，通常没有任何预警。在几周内，患者的胰腺就可能失去产生胰岛素的能力。约有1-2%的接受这些治疗的患者会发展出这种情况，而近90%的患者在初次出现时需要紧急护理。一旦开始，就没有治愈方法。患者即使癌症被治愈，也必须终身使用胰岛素。
使ICI-T1DM特别令人担忧的是它的迅速和永久性。在接受可治愈癌症治疗的患者中，这种副作用会留下持久的负担，可能会影响他们几十年。到目前为止，还没有治疗手段可以预防或逆转这种状况。
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确定隐藏的免疫驱动因素
莱希纳博士的团队想要找出确切涉及这种形式糖尿病的免疫细胞。虽然早期的研究集中在CD8+ T细胞上，但他们进行了更广泛的研究。在小鼠模型和人体样本中，他们发现了一个此前被忽视的角色：CD4+ Tfh细胞。
这些辅助细胞释放IL-21和IFN-γ两种信号蛋白，帮助激活免疫系统的其他部分。在癌症治疗中，这些蛋白质在攻击肿瘤方面可能是有帮助的。但在ICI-T1DM中，它们似乎会造成严重损害。它们引导免疫系统破坏人体自身的胰腺β细胞，这些细胞负责产生胰岛素。
通过识别这一过程，该团队还发现了一种有希望的解决方案。由于IL-21和IFN-γ都通过JAK/STAT通路传递信号，研究团队推断，JAK抑制剂可以阻断它们的作用并停止自身免疫反应。
图形摘要。免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了癌症治疗，但它们的使用因治疗副作用导致健康组织发生自身免疫而受到限制。（图片来源：JCI Insight）
阻止攻击
JAK抑制剂（JAKi）是阻止Janus激酶——帮助传递免疫信号的酶——作用的药物。这些药物已经被用于治疗脱发症、类风湿性关节炎和银屑病等疾病。它们通过阻断多个驱动炎症和自身免疫的细胞因子信号来发挥作用。
在新的研究中，研究人员给接受免疫检查点治疗的小鼠注射了JAK抑制剂。结果令人瞩目。这种治疗不仅减少了胰腺中有害Tfh细胞的数量，还保护了β细胞免受破坏。在某些情况下，它甚至恢复了正常的血糖水平——这表明在疾病的早期阶段可以逆转病情。
人体样本也支持同样的观点。接受JAK抑制剂治疗的ICI-T1DM患者显示Tfh细胞水平降低，自身免疫攻击的标志物也减少。这是科学家首次证明，使用一种安全且已获批的药物可以阻断IL-21和IFN-γ通路——而不削弱免疫系统对抗癌症的能力。
“这是我们首次找到了一种有意义的方式来干预这些毒性反应，”莱希纳说。“随着越来越多的患者接受早期和可能治愈的癌症免疫治疗，防止长期的自身免疫损害正成为生存护理的关键部分。”
通向更广泛保护的道路
这一发现不仅对糖尿病有意义。同一研究团队此前发现，Tfh细胞和IL-21也是检查点治疗引起的甲状腺损伤的原因。这种影响高达25%患者的状况，也是由于对重要腺体的快速免疫破坏所致。
这表明Tfh细胞在癌症免疫治疗的多种自身免疫副作用中起着更广泛的作用。如果这些细胞能在早期被阻断，也许可以预防其他形式的IrAE——包括那些影响心脏、肝脏或肺部的情况。
IL-21和IFN-γ是ICI-T1DM的关键细胞因子中介者。（图片来源：JCI Insight）
JAK抑制剂在其他检查点相关的疾病中也显示出前景。例如，在最近的试验中，将JAK1/2抑制剂鲁索替尼与CTLA-4激动剂结合使用，提高了对类固醇抵抗的检查点相关心肌炎患者的生存率，从3.4%提高到60%。
下一步是将这项研究带入临床。莱希纳博士的团队正在准备启动首次人体试验，测试JAK抑制剂在因检查点治疗而发展出糖尿病的癌症患者中的效果。如果成功，它可能成为首个有效工具，用于预防或逆转癌症免疫治疗最严重的副作用之一。
“如果我们能使免疫治疗更安全，特别是对于那些因已有自身免疫性疾病而经常被排除在试验之外的患者，我们就能扩大这些疗法的应用范围，”莱希纳说。“我们还可以为成千上万生活在永久性副作用中的患者提供真正的解决方案。”
随着检查点抑制剂在癌症护理中的使用越来越普遍，找到在不削弱其益处的前提下减少其风险的方法比以往任何时候都更加重要。发现Tfh细胞在ICI-T1DM中的作用以及JAK抑制剂可能阻止它们的能力，为让这些救命治疗对每个人更加安全迈出了强有力的一步。
注：文章由《The Brighter Side of News》提供。
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