复杂疾病往往源于多种基因突变在不同通路上的相互作用，这使得确定有效治疗方法变得困难。一项新研究介绍了一种能够追踪多样化基因变化如何随时间重塑细胞的平台，揭示了这些通路汇聚的共同调控点。
单细胞平台揭示，许多基因突变会汇聚到共享的细胞程序上，指向更简单、更统一的治疗策略。
如果数百种不同的基因突变都能追溯到细胞内相同的隐藏控制开关，情况会怎样？
癌症和神经退行性疾病等疾病由错综复杂的遗传错误驱动，但治疗一直困难重重。即使科学家确定了有问题的基因，突变的巨大数量和多样性也使得难以准确定位它们如何导致疾病。
发表在《自然》杂志上的一项新研究指出了一个有希望的解决方案。研究人员开发了一个名为PerturbFate的平台，用于追踪疾病相关基因变化如何重塑细胞以及它们效应重叠的位置。通过跟踪单个细胞随时间的基因活动，研究团队发现了跨越多种突变的共享调控节点。
研究人员以黑色素瘤药物抗性作为测试案例，表明针对这些共同控制点可能为适用于多种遗传原因的疗法铺平道路。
疾病治疗中的更广泛问题
"我们在这里关注的是癌症药物抗性，但这篇论文实际上始于一个更广泛的问题：一旦你知道一种疾病与数百个基因相关，你如何设计一种疗法来靶向它？"单细胞基因组学和种群动力学实验室负责人曹军越表示，"我们想知道，所有这些不同的基因是否可能通过某些我们可以发现并靶向的共享下游信号来介导。"
基因组测序和基因筛查的进步帮助科学家识别了许多与疾病相关的突变。然而，这一进步也带来了一个新的挑战。这些基因通常属于非常不同的通路，从基因调控到细胞信号传导，这使得它们难以一起靶向。因此，对疾病的日益增长的知识并未转化为同样有效的治疗方法。
曹军越质疑这些突变是否真正独立作用。如果它们反而输入到控制细胞行为的共享下游过程中，那么治疗策略可能会转变。研究人员可以专注于驱动疾病的共同调控节点，而不是针对每个突变。
"我们希望开发一种技术，将这些共享调控节点本身作为靶点，"曹说。
构建追踪细胞变化的平台
为此，研究人员需要一种方法来同时比较许多遗传干扰并跟踪每个干扰如何改变细胞。现有方法通常只捕捉部分情况，例如单一分子层，或者无法跟踪变化的发生过程。
曹实验室的研究生徐子涵开发了PerturbFate来解决这一差距。该平台允许科学家通过测量DNA可及性和RNA产生与处理，实时观察基因变化如何改变细胞。由于这些测量来自同一个单细胞，系统可以绘制基因网络，并揭示不同突变何时导致相似结果。
"这项技术让我们可以并行干扰数百到数千个基因，然后测量每个单个细胞中的详细分子变化，"曹说，"这使我们能够将许多不同的遗传干扰与其下游效应联系起来，并识别调控节点。"
研究团队在黑色素瘤药物抗性上测试了PerturbFate，其中许多突变产生相同的结果。他们选择了与黑色素瘤药物维莫非尼抗性相关的143个基因，并在黑色素瘤细胞中系统地关闭它们。
该平台随后跟踪了每个变化对细胞的影响。通过标记新产生的RNA，研究人员将当前基因活动与旧信号分开。同时，单细胞分析显示了哪些基因是活跃的，哪些DNA区域是可及的，以及这些模式如何随时间变化。这提供了不同突变如何改变基因调控以及它们效应重叠位置的详细视图。
"我们捕捉的不仅是基因表达，还有RNA动态和染色质状态，"曹说，"这对于识别驱动这些疾病状态的上游调控因子至关重要。"
绘制汇聚的遗传通路
徐还开发了一个计算流程，将这些数据结合起来，随时间重建基因调控网络。该分析将转录因子活性的早期变化与DNA可及性的变化、RNA产生的爆发以及稳定的基因表达模式联系起来。
在分析了超过30万个细胞后，研究人员发现许多不同的遗传干扰将黑色素瘤细胞推入相同的药物抗性状态。当他们靶向导致这种转变的共享调控节点时，药物抗性显著降低。这为联合疗法提供了新路径。
研究还揭示了一个涉及Mediator复合物的关键细节，这是一个帮助控制基因活性的系统。干扰该复合物的不同部分通过不同机制触发药物抗性。即便如此，这些路径汇聚在黑色素瘤细胞中相同的生存信号上，即VEGFC。阻断这一信号阻止了抗性细胞的生长。
迈向新的治疗策略
总体而言，研究结果表明，复杂的遗传变异并不总是需要同样复杂的治疗。研究人员可能能够专注于驱动疾病的共享调控节点，而不是针对每个突变。
研究团队已将PerturbFate工具公开提供，并计划将工作从培养细胞扩展到活体系统。通过将这种方法应用于衰老和阿尔茨海默病等疾病，曹和他的同事们旨在发现可能导致更有效疗法的共同弱点。
"这只是起点，"曹说，"既然我们已经在简单模型中证明了这种方法，我们正在努力将其扩展到活体系统，以研究更复杂的疾病。"
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