弗吉尼亚联邦大学（Virginia Commonwealth University）的研究团队发现，一种目前正在进行临床试验、用于治疗阿尔茨海默病等脑部疾病的药物，可能在治疗酒精滥用方面具有潜力——酒精滥用是美国主要的公共健康问题之一。
VCU团队一直在寻找不健康酒精使用的治疗方法，在他们最近发表于《成瘾生物学》（Addiction Biology）的研究中，研究人员发现药物tideglusib在临床前研究中显示出显著抑制慢性酒精摄入和暴饮行为的潜力。尽管这项研究仍处于初步阶段，但研究结果表明该药物可能是进入临床试验的良好候选者，并最终成为帮助患者克服成瘾的另一工具。
据估计，美国12岁及以上的青少年和成年人中，每10人中就有1人符合酒精使用障碍的标准，其带来的健康后果令人担忧。过度饮酒是美国可预防死亡的主要原因之一。如今，美国人死于酒精相关疾病的可能性比20年前高出两倍以上。
药物可以帮助人们减少饮酒并防止复发，目前已有三种药物——纳曲酮（naltrexone）、乙酰半胱氨酸（acamprosate）和双硫仑（disulfiram）——获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗酒精使用障碍。然而，这些疗法在适用人群方面存在局限，尤其是对于有肾脏或肝脏问题的人，或者正在服用阿片类药物的患者。
“虽然这些选择对许多人有效，但它们并不适用于所有人，而且长期效果也未达到我们期望的水平，”这项新研究的首席作者、弗吉尼亚联邦大学医学院（VCU School of Medicine）药理学与毒理学（Pharmacology and Toxicology）及神经学（Neurology）系教授迈克尔·F·迈尔斯（Michael F. Miles）博士说。“我们显然需要更多的药物治疗选择，但过去15多年来，没有新的治疗酒精使用障碍的药物问世。这是一个巨大的公共健康问题。”
迈尔斯最初是在神经病学住院医师期间对酒精研究产生兴趣的，当时他目睹了过度饮酒对人类健康的破坏性影响，包括高血压、心脏问题、中风、神经病变、严重肝病和癌症。
“我当时治疗的患者正在经历戒断症状和其他与酒精使用相关的健康并发症，”他说。“我感到震惊的是，大脑竟然会对这种只有两个碳原子的小分子如此上瘾。”
如今，迈尔斯担任VCU酒精研究中心的主任，他将职业生涯致力于更好地理解酒精使用障碍的神经科学。通过研究大脑在酒精使用后发生的分子变化，他的实验室发现了一种与饮酒行为密切相关的蛋白质——糖原合酶激酶3-β（GSK3β）。
专家认为，GSK3β在大脑适应变化的能力中起着关键作用。当面对新的经历，例如成长过程中的学习或从脑损伤中恢复时，大脑和神经系统中的神经元会通过重新组织路径和建立新的连接来作出反应。
多年来，专家们发现这种蛋白质功能异常与多种神经系统和精神疾病有关，包括阿尔茨海默病、双相情感障碍、精神分裂症和抑郁症。研究人员也开始意识到它与物质使用障碍之间的联系，例如可卡因、吗啡，以及现在发现的酒精。
“在我们之前的研究中，我们发现增加小鼠大脑中GSK3β的活性会导致饮酒行为增加，”迈尔斯说。“我们假设，如果我们使用抑制剂来降低GSK3β的活性，就有可能减少酒精摄入量。”
在寻找GSK3β抑制剂的过程中，迈尔斯和他的同事发现了一种名为tideglusib的候选药物，该药物目前正用于治疗脑部疾病的临床试验，如阿尔茨海默病。研究团队开始调查tideglusib是否也可用于治疗酒精使用障碍。
在他们最新的研究中，研究人员评估了tideglusib在减少小鼠模型酒精摄入方面的安全性和有效性。他们特别研究了该药物对慢性饮酒和暴饮行为的影响。实验对象要么在较长时间内每天接触乙醇和水，要么在短时间内摄入较高剂量的乙醇。
研究结果显示，在两种情况下，tideglusib都能显著减少酒精摄入量，且在雄性小鼠中的效果略优于雌性。行为和生化分析还表明，tideglusib不会引起明显的毒性或其他显著的副作用。
这些发现表明，tideglusib有可能被用于治疗有害的酒精使用。要全面了解该药物对酒精使用障碍患者的疗效，还需要进行人体临床试验。尽管如此，研究人员对该药物已经在其他疾病中进行评估感到鼓舞。
“非常幸运的是，一种GSK3β抑制剂已经作为候选药物存在，并正在其他疾病的临床试验中使用，”迈尔斯说。“我们不需要从头开发一种新药，而是已经在这个过程中领先一步，为酒精使用障碍患者提供另一种治疗选择。”
展望未来，迈尔斯希望进一步研究像tideglusib这样的GSK3β抑制剂如何影响大脑活动，以及它们如何促使饮酒行为发生改变。了解tideglusib治疗效果背后的分子机制，将有助于未来开发治疗酒精使用障碍的新药。
“我们想知道tideglusib影响大脑的具体区域、该药物激活的神经通路，以及这些过程如何转化为饮酒行为，”他说。“一旦你理解了与某种疾病相关的生物反应‘交响乐’，你就有望开发出最佳的治疗方法。”
这项研究得到了美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所（National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism）的资助。
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