从Vivani Medical的GLP-1植入物研究中获得的经验
与Vivani Medical联合创始人兼首席执行官Adam Mendelsohn博士的对话
在众多用于给药GLP-1激动剂的注射剂中，一种新的给药方法——皮下植入物正在崭露头角。Vivani Medical正在研究这样一种植入物，该公司的创始人最初开发了一种名为NanoPortal的二氧化钛纳米多孔膜，当时用于输送干扰素α治疗丙型肝炎。现在，随着吉利德公司的索瓦迪成为标准治疗方法并取代干扰素α，创始人们正在探索该设备的其他用途，目前计划在LIBERATE-1试验中使用该设备输送艾塞那肽。
在这次问答中，Vivani Medical联合创始人兼首席执行官Adam Mendelsohn博士讨论了NanoPortal的首次应用，包括其对患者依从性的优势、优化的试验设计及其在研究机构和患者中的接受情况。
NanoPortal皮下植入物（配以艾塞那肽）的一个优点是它允许每年两次给药，而不是每天或每周给药（注射或口服）。除了在临床护理中可能提高药物依从性外，这种给药方法和频率如何能积极影响试验的真实性？
通过消除人为因素对药物给药的影响，NanoPortal植入技术大大减少了剂量时间和药物依从性等变量对评估药物疗效和安全性的效应。此外，我们预计NanoPortal植入物相比任何需要频繁给药的方法（如每日口服或每周注射），将更好地将临床试验结果转化为实际应用。在临床环境中，药物依从性通常比现实世界要好得多，导致现实世界的患者无法获得药物在临床上证明可以提供的全部潜在益处。我们希望NanoPortal能够改变这一模式，释放药物对所有现实世界患者的真正潜力，而不仅仅是那些约50%遵循处方建议的患者。
LIBERATE-1试验还包括一个活性对照组，使用Bydureon BCise（注射用艾塞那肽）和第二个活性对照组使用Wegovy（司美格鲁肽注射液）。这种试验设计在确定艾塞那肽植入物的安全性、耐受性和药代动力学方面有何意义？
每个对照组在试验设计中都有特定的目的。Bydureon BCise是市场上唯一具有已证实安全记录的艾塞那肽产品，特别是在主要不良心血管事件和急性肾损伤等方面。GLP-1激动剂的主要安全相关问题是患者体内短时间内药物暴露量的波动，因为快速增加的暴露量可能导致胃肠道副作用，这是GLP-1药物最常见的抱怨。胃肠道副作用可导致脱水，如果不加以处理，可能会导致低血容量，最终导致急性肾损伤。我们制定了一个强大的药代动力学采样计划，以获取艾塞那肽植入物NPM-115和Bydureon BCise之间的患者体内短时间尺度药物暴露量波动。这将确定NPM-115是否与具有已证实安全记录的艾塞那肽产品Bydureon BCise相比，存在一致或更小的患者体内药物暴露量波动。我们预计，展示出较小的波动对于NPM-115的整体批准将是重要的，该产品可能利用505(b)(2)途径参考Bydureon的安全数据库。此外，Bydureon BCise组将使我们能够在同一研究中使用相同分析方法，比较LIBERATE-1中NPM-115所输送的特定剂量艾塞那肽与Bydureon BCise的艾塞那肽暴露水平。这一结果将有助于为后续NPM-115的临床开发提供剂量评估信息。
我们纳入Wegovy（司美格鲁肽注射液）是为了提供关于NPM-115可能出现的耐受性观察的背景。所有受试者将在8周内进行司美格鲁肽的导入期——前4周每周0.25毫克，后4周每周0.5毫克。标准滴定法的下一步是每周1毫克。所有受试者将在8周后随机分到三个组，此时每个受试者原本应接受每周1毫克的司美格鲁肽。我们预计LIBERATE-1中使用的NPM-115剂量的GLP-1活性将与Wegovy每周1毫克的司美格鲁肽活性相当。虽然一些NPM-115受试者可能会经历耐受性事件，但纳入每周1毫克的司美格鲁肽将使我们了解这些事件是否与标准治疗方法一致。此外，这种设计还将使我们了解在该剂量下第一周后的每周波动是否与NPM-115的耐受性事件发生率有任何差异。对于后者，我们预计它只会在植入时经历一次暴露量的上升。
请告诉我们为什么选择在澳大利亚的两个临床研究中心进行LIBERATE-1试验。这些中心的位置、PI、患者群体等方面有哪些吸引人的地方？
我们决定在澳大利亚进行这项研究，因为许多临床中心能够生成符合ICH指南的高质量数据，这使我们能够在FDA提交中使用这些数据。此外，澳大利亚政府提供了43%的费用回扣，我们预计大部分符合条件的费用都可以享受这一优惠。在澳大利亚的具体地点是经过全面评估后选定的，包括访问符合条件的受试者、进行研究的能力（包括进行强大药代动力学采样计划所需的居住条件）以及PI的质量。
医生和患者对参加这项试验的反应如何？
医生和患者对此非常热情。入组进展顺利，我们继续预计将在2025年中期获得顶线数据。
鉴于当前的GLP-1市场，在临床阶段及时性和准确性对于获得批准并在市场上取得成功至关重要。在临床阶段，您采取了哪些最佳实践或策略来确保公司在平衡安全性、疗效和速度方面做得更好？
在启动研究之前，我们进行了严格的可行性评估，选择了能够及时招募受试者的高质量研究中心。为了高效招募，我们选择了两个研究中心而不是一个。在安全性方面，该研究是在大量FDA输入的基础上设计的，知情同意书和研究者手册都经过伦理委员会的彻底审查。此外，我们遵守GCP。
我们根据竞争格局不断重新评估商业目标产品概况，并尽最大努力优化试验设计，以最有效的方式提供最有用和可操作的数据。我们的领导团队每周开会讨论这些问题，并且每年几次在异地举行更长时间的战略会议。我们还与FDA保持频繁沟通，以优化我们的临床开发计划。我预计我们将在此过程中学到很多，但我们有一个真正出色的团队支持这个项目，目前看来我们在开发六个月或更长时间的GLP-1植入物方面处于领先地位。
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