加州大学圣地亚哥分校研究人员开发了一种理解并修改任何微生物组（包括人类微生物组）的新工具。这种名为微生物相互作用与生态位确定（MIND）的方法能够准确预测微生物在复杂群落中的竞争方式，并识别它们特定的营养偏好。该研究结果于4月17日发表在《细胞》杂志上，有望加速微生物组科学从实验室向临床的转化，为高度靶向的微生物组疗法铺平道路，例如作为传统抗生素的替代方案。
此前，建立特定微生物与某些疾病之间的因果关系一直难以实现，阻碍了基于微生物组的疗法开发。微生物组科学传统上类似于人口普查：研究人员能够观察肠道或其他环境中存在哪些细菌，但缺乏预测它们如何相互作用或改变特定微生物丰度的手段。
"总体而言，微生物组研究一直非常描述性，我们无法操控微生物组，因为我们不了解它们是如何组装、维持以及其中的动态变化，"资深作者、加州大学圣地亚哥医学院儿科教授、舒谦-基因莱生物工程系兼职教授以及雅各布工程学院微生物组创新中心成员Karsten Zengler博士表示。
MIND方法使该领域从单纯描述微生物组转向主动精确控制它们。据Zengler介绍，控制微生物组需要了解细菌想要什么以及它们在与哪些其他微生物竞争以获取这些资源。
MIND通过分析微生物如何分配有限资源将信使RNA（mRNA）翻译成功能蛋白来破解这一问题，这是细胞最耗能的过程。通过使用核糖体分析技术测量微生物在任何给定时间主动产生的特定蛋白质，该工具揭示了它偏好的确切营养物质以及如何分配其能量。
如果两种不同类型的细菌偏好相同的营养物质，MIND会将它们标记为竞争对手。
通过将这种方法应用于数千种微生物，研究人员可以绘制出复杂的竞争相互作用图，并预测当添加或移除物种时群落将如何响应。
在掌握了这一相互作用图后，研究人员通过引入特定营养物质（益生元），如糖和氨基酸，来有选择性地喂养并增强某些微生物，使它们能够战胜其他微生物并重塑几个环境中的微生物群落：
- 合成微生物群落：在16种微生物组成的群落中，MIND准确预测了竞争相互作用，并确定了哪些特定微生物会从添加特定底物中受益。
- 土壤微生物组：MIND准确预测了哪些营养物质会促进有益细菌生长并自然排挤其竞争对手。
- 人体微生物组：该工具识别出婴儿肠道中有益细菌（如双歧杆菌）的首选营养物质，指导精准的益生元（如糖和氨基酸等营养物质）和益生菌（微生物）干预，有选择地促进目标细菌同时抑制竞争对手。
- 活体小鼠模型：MIND预测一种有益肠道细菌——鼠类粪杆菌（Faecalibaculum rodentium）在乳糖存在下会茁壮成长。给小鼠补充乳糖选择性地富集了这种细菌，证明该方法在活体动物中安全且精确地发挥作用。
"证明我们不仅能在烧瓶中做到这一点，还能在活体生物中实现，这令人惊叹，"Zengler表示。他认为这些发现对治疗传染病具有重大意义，因为它能够实现快速、经济有效且精准的益生元干预。
例如，许多健康成年人自然携带潜在危险的细菌，如艰难梭菌（Clostridioides difficile）或金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），但由于有益微生物的控制而从未生病。使用MIND识别这些天然竞争对手，可以让临床医生给予降低病原体水平以预防感染的益生元。这提供了除使用广谱抗生素之外的另一种方法，而广谱抗生素也会破坏有益细菌并导致抗生素耐药性。
"这种方法的好处是你利用了细菌之间经过数百万年进化形成的竞争相互作用，因此很可能不会出现耐药性，"Zengler表示。
他指出，有选择地给有益细菌喂食益生元通常优于引入活体益生菌细菌，因为许多菌株无法成功稳定或大规模生产，并且经常难以融入现有微生物组群落。
而且，由于MIND依赖于操控自然存在的微生物而非开发新药物，这些疗法将更具成本效益，面临更少的监管障碍，并能更快地进入临床。
"目前，我们正在进行小型临床安全试验，人们服用我们确定为益生元的特定营养物质，以预防由病原细菌引起的微生物组失衡，"Zengler表示。
除了人类健康，MIND方法还有多种其他应用，包括通过促进增强土壤碳储存的微生物来对抗气候变化，以及提高植物对病原体的抵抗力。
"这真正为微生物组研究开辟了许多可能性，"同时也是加州大学圣地亚哥斯克里普斯海洋研究所土壤中心的教务主任Zengler表示，"我们不再仅仅描述微生物组的重要性，而是能够主动调整微生物组组成以获得更好的效果。"
该研究的其他合著者包括：Oriane Moyne、Grant J. Norton、Mahmoud Al-Bassam、Chloe Lieng、Deepan Thiruppathy、Manish Kumar、Eli Haddad、Yuhan Weng、Manuela Raffatellu和Livia S. Zaramela，均来自加州大学圣地亚哥分校。
该研究部分由美国能源部（奖项DE-SC0021234、DE-SC0022137和DE-AC02-480 05CH11231）、加州大学圣地亚哥（UCSD）微生物组创新中心、加州大学圣地亚哥拉尔森-罗森奎斯特基金会母婴研究中心以及美国国立卫生研究院（T32 DK007202、485 F31AI186410-01和R21AI186034）资助。
Moyne、Al-Bassam和Zengler是相关专利申请的发明人。作者声明不存在其他利益冲突。
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