一种名为ASNeo2的模拟白细胞介素-2的蛋白质（蓝色）与白细胞介素-2受体（灰色）结合。一种效应分子（黄色）迫使ASNeo2从其中一个白细胞介素-2受体上解离。图片来源：伊恩·C·海登，华盛顿大学蛋白质设计研究所
在给药时，人们可以控制的两个主要杠杆是药物分子本身的效力和给药剂量。如今，华盛顿大学蛋白质设计研究所由诺贝尔化学奖得主大卫·贝克领导的研究团队详细阐述了一个潜在的第三杠杆：添加一个“关闭开关”（发表于《自然》杂志2025年）。
华盛顿大学贝克实验室的研究生亚当·布鲁曼表示，一旦蛋白质与靶标结合，就很难控制该蛋白质何时会再次解离。如果一种蛋白质对靶标具有非常高的亲和力，其效果可能会非常强效，但也意味着该蛋白质可能需要很长时间才能自发地从靶标上解离。不过，有可能通过外力将其强行解离。
布鲁曼解释说，这个新系统通过一种从头设计的蛋白质开关实现这一目标，当单独的效应分子附着时，该开关会作出响应。工程化蛋白质对其预期靶标具有完美的亲和力，使其能够胜过可能也在该处结合的其他蛋白质；但当效应分子与工程化蛋白质结合时，会引起构象变化，迫使蛋白质解离。这个过程有点像使用开瓶器：瓶盖与瓶口具有非常高的亲和力，但可以通过杠杆作用将瓶盖压成弯曲形状，使其从瓶子上弹开。对于瓶盖，是通过杠杆作用使其变形；而这些开关则通过变构调节来强制形状变化。
新研究以白细胞介素-2为例，这是一种具有癌症免疫治疗潜力的免疫蛋白。阻碍白细胞介素-2应用的因素之一是其倾向于引起毒性副作用，如血管渗漏。但按需关闭它的能力可以让临床医生在患者出现负面反应时迅速停止治疗，或在副作用显现前获取其积极效果后关闭。
研究人员开发了一种带有这种开关的模拟白细胞介素-2的蛋白质。在体外实验中，当效应分子浓度较高时，所有设计的白细胞介素-2模拟蛋白质可以在几秒内从其受体上解离。但布鲁曼表示，现在判断其在体内生效的速度还为时过早。
“我认为在体内的主要限速步骤将是药代动力学问题——将效应分子输送到所有需要的位置，包括所有免疫细胞，这可能需要远超过10秒的时间，”他说。
莎拉·布雷纳 莎拉·布雷纳从纽约市报道生命科学新闻。她对神经科学、蛋白质生物学和小分子药物开发特别感兴趣。在加入《化学与工程新闻》之前，她曾为Messenger、Business Insider、Slate和CNN撰稿。她毕业于巴纳德学院，获得细胞与分子生物学学位。当她不写科学文章时，你可能会发现她在织帽子、探索纽约戏剧场景，或推着拉门。
【全文结束】
