一项发表在《自然-结构与分子生物学》的研究首次证明，一种已获医疗许可的单一药物能够稳定人类蛋白质几乎所有突变版本，无论突变发生在序列的哪个位置。研究人员在实验室构建了七千种血管加压素V2受体（V2R）变体，该受体对肾脏正常功能至关重要。
V2R基因缺陷突变会阻碍肾细胞对血管加压素的响应，导致尿液浓缩功能丧失，引发极度口渴和大量稀释尿液，形成肾性尿崩症（NDI），又称精氨酸加压素抵抗症。这种罕见病影响约万分之四的人口。当研究人员针对患者实际突变进行实验时发现，口服药物托伐普坦（已获批用于其他肾脏疾病）使87%的失稳突变恢复近正常受体水平——在69种已知致病突变中修复60种，在965种预测致病突变中修复835种。
"在细胞内，V2R需通过精密的运输系统。突变造成交通堵塞，使受体无法抵达细胞表面。托伐普坦能稳定受体结构足够长时间，让细胞质量控制系统放行。"该研究第一作者、巴塞罗那基因组调控中心博士后泰勒·米格尔解释道。研究团队先前已证实，多数突变通过改变蛋白质稳定性导致功能异常，使整体结构比正常状态更不稳定。
研究显示，托伐普坦的作用机制在于蛋白质在折叠与非折叠形态间的动态转换。多数V2R突变会提高非折叠形态概率，而托伐普坦结合V2R后能促进折叠形态稳定。这是首次原理验证研究证实药物可充当"近乎通用"的药物分子伴侣——无论突变位置如何，均能结合并稳定蛋白质结构，在近九成案例中奏效。
该发现有望解决罕见病医疗的长期难题。罕见病指患病率低于千分之五的疾病，尽管单病种患者稀少，但全球存在数千种类型，影响约3亿人。多数罕见病源于DNA突变，同一基因可出现多种突变方式，导致"同病异突"现象。由于相同突变患者数量稀少，药物研发缓慢且商业吸引力低，现有疗法多仅缓解症状而非根治病因。
先前研究指出，40%-60%的罕见病致病突变影响蛋白质稳定性。若后续研究确认修复后的受体功能正常，该研究将为罕见病药物研发开辟新路径：无需针对单一突变开发药物，转而寻找能稳定整个蛋白质的通用方案。V2R属于人体最大受体家族——G蛋白偶联受体（GPCR），该家族约800个基因是全球三分之一获批药物的靶点。许多罕见病和常见病源于GPCR无法正确折叠或转运至细胞表面，尽管其信号区域基本完好。
威康桑格研究所（英国欣克斯顿）和巴塞罗那基因组调控中心的ICREA研究员本·莱纳指出："若此机制适用于GPCR家族其他成员，药物开发者可放弃耗费数年寻找定制分子的模式，转而探索通用药物分子伴侣，这将极大加速多种遗传病的药物研发进程。"
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