脑细胞构建块或能阻止阿尔茨海默症和帕金森症相关蛋白质变为有毒状态——并使其重新投入有益工作。图片来源：Shutterstock
贝勒医学院的科学家们已经确定了一种应对阿尔茨海默症和帕金森症的潜在新方法。这两种疾病都与大脑中Tau蛋白和α-突触核蛋白形成的有害聚集物有关。
在发表于《自然通讯》的一项研究中，研究人员发现微管蛋白（tubulin）——作为微管构建块的一种蛋白质——可能有助于防止这些有毒聚集物的形成。微管充当细胞内部的"铁路轨道"，帮助运输物质并维持结构。根据研究结果，微管蛋白可以阻止Tau和α-突触核蛋白形成破坏性聚集物，并促使它们在健康神经元中执行正常功能。
有毒蛋白聚集与脑部疾病
"Tau和α-突触核蛋白因其在阿尔茨海默症和帕金森症等神经退行性疾病中的作用而广为人知。在这些疾病中，这些蛋白质可能发生错误折叠，粘在一起形成有害的聚集物，损害神经元并导致记忆丧失、运动障碍和其他症状，"第一作者、Allan Ferreon博士实验室的生物化学和分子药理学博士后研究员Lathan Lucas博士说。
"但Tau和α-突触核蛋白在健康神经元中也发挥着基本功能——它们通过与微管蛋白相互作用并促进微管的组装和稳定，帮助维持细胞结构和支持神经元之间的通信。"
Tau和α-突触核蛋白在被称为"凝聚体"（condensates）的微小细胞液滴内同时执行有益和有害的活动。由于这些液滴参与疾病相关过程，科学家曾考虑将阻止其形成作为一种可能的治疗策略。然而，凝聚体在正常大脑功能中也发挥着重要作用，这引发了人们对消除它们可能扰乱健康神经元活动的担忧。
引导蛋白质走向健康路径
"Ferreon说："这让我们产生了以下想法：如果我们不阻止液滴的形成，而是创造条件，让液滴内的Tau和α-突触核蛋白走向健康路径，阻止它们走疾病路径，会怎样？"
Lucas提供了一个类比来解释这一概念。
"我认为Tau和α-突触核蛋白就像是学校里的捣蛋孩子。你可以让他们在教室里无所事事而惹麻烦，或者让他们参与学校作业、体育或戏剧活动，这样他们就不会惹麻烦，"Lucas说。"我们发现微管蛋白可以引导Tau和α-突触核蛋白这些'捣蛋鬼'走上健康路径。"
为了研究这一想法，研究人员结合了生物化学和生物物理方法，以及高分辨率显微镜和基于神经元的检测。他们的目标是确定微管蛋白是否能够影响Tau和α-突触核蛋白的行为，并防止在凝聚体内形成有毒聚集物。
微管蛋白作为保护因子
"当微管蛋白水平较低时——正如在阿尔茨海默症中发现的那样——微管数量减少，Tau和α-突触核蛋白可以形成有毒聚集物，"Lucas说。
"但当存在微管蛋白时，Tau和α-突触核蛋白会远离有害聚集物，转而促进健康微管的组装，"Lucas说。"微管蛋白通过给这些蛋白质提供有益的工作，重新引导它们的活动。"
研究结果表明，微管蛋白在保护大脑方面可能发挥着比以前认识到的更为积极的作用。
"Ferreon说："我们的发现显著改变了微管蛋白在神经退行性疾病中的角色定位，从疾病的被动受害者转变为对抗有毒蛋白聚集的积极保护者。提高微管蛋白储备，而不是阻断液滴形成，可以在保留Tau和α-突触核蛋白健康功能的同时抑制有毒聚集，这提供了一种潜在的选择性治疗策略。"
该研究的其他贡献者包括共同第一作者Phoebe S. Tsoi、My Diem Quan、Kyoung-Jae Choi以及共同通讯作者Josephine C. Ferreon，他们都来自贝勒医学院。
研究得到了NINDS-NIH资助R01 NS105874、Welch基金会资助Q-2097-20220331和NIGMS-NIH资助R01 GM122763的支持。
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